清晰！FcR的系统梳理！
文摘
2024-10-20 15:41
土耳其
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FcR是抗体Fc段的受体，具有多种生物学功能，经常在药物设计中被用到。最让人头疼的是他的家族成员众多，各种命名让人摸不着头脑，混为一谈，今天这篇长文来系统对FcR做个梳理。
简单说，FcR是和BCR、TCR并列的三种获得性免疫的受体！（这么说，是不是更清晰形象了啊！）BCR可以识别天然的抗原，TCR识别MHC递呈的抗原多肽，而FcR识别的是抗原-抗体复合物。![]()
髓系细胞是先天免疫细胞，它们没有抗原受体，通过模式识别受体非特异的识别微生物相关抗原，发挥多种生物活性。另外，他们通过表达FcR，和特异性抗体关联，将先天免疫的效应细胞纳入到适应性免疫中。这一段比较重要，是区分FcR眼花缭乱的名字的要点所在！经常在新闻和其他消息中看到的FcR的名字由一连串的字母构成，其实其命名是有一定之规的！首先，按照和不同类型抗体结合的特点，FcR分为四大类：和IgA结合的FcαR，和IgG结合的FcγR和FcRn，和IgE结合的FcεR，以及用于和聚合IgM和IgA结合的polyIgR。（在这里面，结合抗体的类型对应的希腊字母，放在Fc的后面，如IgA被FcαR识别，其中的希腊字母α就是对应的IgA中的“A”字母。）![]()
除此外，FcR的名字中还包含一个罗马数字和一个大写字母：其中，罗马数字是指FcR和抗体的亲和力大小，其中，FcRI和IV是高亲和力受体，FcRII和III是低亲和力受体。大写字母是指编码FcR的基因。如，FcγRIIA、B 和 C，FcγRIIIA和B，者分别代表了编码FcγRII的三个基因和编码FcγRIII的两个基因。最后，FcR的名字也通常使用CD的命名法来替代。如，CD16即为FcγRIII、CD32为FcγRII、CD16为FcγRI、CD23是FcεRII等。大多数FcR属免疫球蛋白超家族（IgSF）。具有典型的IgSF分子二级结构，由2-5个胞外结构域、一个疏水跨膜结构域和一个可变长度的非结构化胞内结构域。大多数的FcR为由多个亚基构成的两个或多个链的受体，少部分的FcR是由一条链构成的单链受体（FcγRIIA 、FcγRIIB和polyIgR）。FcRγ（注意：这里“R”字母后面的希腊字母代表的是结构亚基，跟名字的希腊字母不同！）是一种同二聚体，由两个二硫键连接。每个多肽由一个5个氨基酸的胞外结构域、一个跨膜结构域和一个42个氨基酸的胞内结构域组成，FcRγ是所有多链受体的共享亚基。FcRβ是一种4次跨膜结构域多肽，与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表达的多链 FcR相关。FcRn是一种独特的MHC-I样分子，但它可以结合IgG的Fc，而非识别pMHC。FcR和抗体单独结合后不会触发信号转导，只有当抗体和多价抗原聚集在细胞膜上，引起FcR的聚集交联后才会诱发相关信号。
FcR可以触发激活和抑制信号，信号的性质取决于FcR的胞内结构域和与之相关的受体亚基中包含的分子基序。和其它免疫通路类似，激活信号的胞内结构是免疫受体酪氨酸的激活基序（ITAM）由两个YxxL基序组成，由6-8个可变氨基酸隔开。抑制信号的胞内基序是免疫受体酪氨酸的抑制基序（ITIM）由单个YxxL基序组成，前面在Y-2 位置是一个松散保守的通常疏水残基。![]()
另外，FcRn和pIgR的胞内基序可以使这些受体能够通过上皮细胞的胞吞功能，使得IgG或IgA胞吞。从功能来看，具有激活信号的FcR是：FcαRI、FcεRI、FcγRI、FcγRIIA、FcγRIIC、FcγRIIIA 和 FcγRIV。具有抑制性信号的FcR是和IgG具有低亲和力的家族的成员，称为FcγRIIB。![]()
作为信号转导的前提，FcR在细胞表面的聚集具有异质性，同源聚集非常罕见。抗体抗原复合物与表达多种FcγR的细胞相互作用时，多种FcR会共聚集；另外免疫复合物也可将FcR与其他免疫受体（BCR或NK上的NKR）共结合。总之，FcR可以产生各种信号转导的复合物，具体取决于与免疫复合物共参与的各种类型的受体的相对比例。大多情况下抗体本身没有生物活性。它们的Fab部分与抗原结合后，除极少数情况外，几乎没有生物学后果。
（特殊情况如：一些针对受体或配体治疗性抗体可阻断配体-受体相互作用，一些靶向受体的抗体可以模拟激动剂）为“中和”细菌毒素或病毒，抗体需要Fc与细胞表面受体结合，这些受体将免疫复合物运输到细胞内被降解。因此，大部分抗体的生物活性取决于表达FcR的细胞的功能特性。![]()
当抗体的Fab和Fc分别与抗原和细胞膜上的FcR结合时，抗体的作用就是细胞外的Linker的作用。抗体Fc与FcR的结合是可逆的，并且亲和力的大小不同。高亲和力FcR包括IgA、IgE受体；低亲和力FcR包括IgE和IgG受体。![]()
IgG与FcγR的亲和力取决于其Fc部分的糖基化。每条重链在其CH2结构域中高度保守的N297残基处具有一个共价连接的双触角N-糖，突变该位点可以消除抗体与FcγR结合的能力。但是，N297突变不影响IgG与FcRn的结合，这一点在药物设计中尤其重要。抗体通过FcR触发的生物反应的性质主要取决于细胞类型，因此抗体的作用也由FcR的组织分布决定。
FcR基本在所有髓系细胞表达。有些淋巴细胞也会表达，如B细胞、NK细胞和 NKT细胞。一些非造血细胞，如内皮细胞和一些肿瘤细胞，也表达FcR。FcRn由上皮细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞表达。FcR的生物学功能取决表达FcR的细胞的功能。所有细胞类型都可以内吞，有些只能吞噬，更少能转胞吞。一些细胞可以分泌细胞毒性的颗粒，其他细胞可以分泌含有血管活性或促炎介质的颗粒。有些细胞可以分泌不同的细胞因子、趋化因子或生长因子。因此，FcR参与多种生物学功能。包括病原体清除、毒素中和、抗原呈递开始时的抗原捕获、细胞毒性和炎症反应。![]()
但是，FcR的生物学功能不是由单个细胞而是由细胞群完成的。这些细胞由各种细胞类型的混合物组成，FcR的生物学功能是在给定位置和给定时间参与反应的许多细胞的生物学特性的结果。![]()
