近年来，干细胞因在生物医学领域的巨大潜力，已成为国自然关注的热点方向；在2024年国自然中标306项，是排名TOP10的超级热点之一。
本篇内容，我们将从机制、分类、研究方法、潜在疗法、文献解读等角度深入解读干细胞，文末也整理了很多干细胞资料，可免费领取。
干细胞概念解析
干细胞是一类具有自我复制能力和多向分化潜能的细胞，具有再生各种组织和人体器官的潜在功能，医学界称之为“万用细胞”。这种独特的能力使得干细胞在维持组织稳态和修复受损组织中起着关键作用。
▲干细胞基础研究和临床应用的重大发现和进展
下面将从干细胞的概念、类型、生物学机制和应用等方面进行详细介绍。
干细胞的生物学机制
1）自我更新
干细胞通过细胞分裂不断更新自己，这一过程由多种细胞内信号途径调控，如Notch、Wnt和Hedgehog途径。
2）分化潜能
分化成不同细胞类型的能力。干细胞通过转录因子和细胞外信号的调控，按需分化为特定的细胞类型。例如，成体干细胞的环境因素和细胞间相互作用决定其分化的方向和程度。
3）克隆性
通常由单个细胞产生。
干细胞科研是一个高度活跃的生物医学研究领域，平时主要关注干细胞的自我更新能力和分化成多种类型细胞的潜力。
干细胞的分类
干细胞的分类可以从来源（发育阶段）、分化潜能2个思路进行。
1）来源（发育阶段）角度
🔷 胚胎干细胞（ESCs）：胚胎干细胞来源于囊胚的内细胞团。ESCs具有能分化成几乎所有细胞类型的能力，如来自内细胞团（ICM）的胚胎干细胞能够分化形成三胚层中的任何一种细胞，但不能形成胎盘、脐带等附属支持组织。
🔷 成体干细胞（ASCs）：成体干细胞源自成体组织，是存在于一种已经分化组织中的未分化细胞，能够自我更新并且能够特化形成组成该类型组织的细胞。比如我们经常提到的：神经干细胞（NSC）、造血干细胞（HSC）、间充质干细胞（MSC）和表皮干细胞（ESC）等。
🔷 诱导多能干细胞（iPSCs）：来源于已分化的体细胞，可从皮肤成纤维细胞、外周血单个核细胞等细胞来诱导生成，避免了胚胎干细胞的伦理争议，同时也可从患者自身体细胞诱导生成，降低了免疫排斥风险。
2）分化潜能角度
分化潜能是干细胞的主要特征之一，不同干细胞之间的差异取决于其起源和衍生。所有干细胞根据其分化潜能可分为以下5种：
🔷 全能干细胞：全能干细胞是未分化程度最高的细胞，存在于早期发育中。它具有自我更新和分化形成任何类型细胞的能力，有形成完整个体的分化潜能，如受精卵。
🔷 多能干细胞：多能干细胞具有分化成各种细胞类型和组织的潜能，但失去了发育成完整个体的能力，发育潜能也受到一定的限制，如胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESCs）、诱导多能干细胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSCs）。
🔷 多潜能干细胞：多潜能干细胞是具有增殖与分化成多种组织类型的细胞，它们存在于大多数组织中，由单一胚层分化而来。间充质干细胞(MSCs)是目前公认的多潜能干细胞，它们来源于多种组织，包括骨髓、脂肪组织、骨骼、脐带血和外周血等。
🔷 寡能干细胞：寡能干细胞能够自我更新，并在一个特定组织内形成2个或2个以上谱系。
🔷 单能（专能）干细胞：常被用来描述在成体组织、器官中的一类细胞，此类细胞可以自我更新，并只能分化成一种特定的细胞类型，形成一个单一的谱系。
干细胞的研究方法
干细胞的研究涉及多种技术手段和检测指标。
干细胞的培养与分化
1）体外培养
干细胞的培养需要精确控制的环境，包括特定的生长因子、基质和气体条件。通过改变培养条件，研究者可以诱导干细胞分化成特定类型的细胞。
2）三维培养
为模仿细胞在体内的自然环境，研究者采用三维培养技术，如球体培养或使用支架，以支持更为复杂的细胞结构和功能。
分子标记和追踪
1）流式细胞术
通过使用特定的表面标记物抗体，流式细胞术可以对干细胞及其衍生的细胞进行排序和分析。
2）荧光标记
通过转基因技术，将荧光蛋白基因引入干细胞，可以直观观察干细胞的分化和迁移。
转录组和蛋白质组分析
1）RNA测序
分析干细胞及其衍生细胞的转录组，了解在不同分化阶段哪些基因被激活或抑制。
2）蛋白质组学
通过质谱等技术分析蛋白质表达和修饰，进一步理解干细胞的功能和调控机制。
细胞成像和表型分析
1）共聚焦显微镜
提供高分辨率的细胞成像，使研究者能够观察活细胞内部结构和动态过程。
2）高内容成像
一种自动化的成像技术，可以同时分析成千上万的细胞，用于快速评估化合物对干细胞行为的影响。
基因编辑
1）CRISPR/Cas9
这项技术使研究者能够精确地修改干细胞的基因组，探究特定基因对干细胞行为的影响，或是修正遗传缺陷。
2）siRNA和shRNA
通过这些技术暂时或永久地沉默特定基因，研究其对干细胞分化或自我更新的影响。
干细胞潜在疗法
干细胞治疗的原理是通过干细胞移植替代和修复患者丢失的细胞，恢复细胞和组织的功能，达到治疗疾病的目的。
干细胞分化潜能，让大家看到了再生的希望，也使其成为大家的“重点关注对象”。
胚胎干细胞（ESCs）是了解人类发育和器官发生的优秀工具；诱导多能干细胞（iPSCs）提供了建立人类疾病模型的机会，这将提高对人类疾病发病机制的理解。
干细胞疗法利用来源于自体或异体的干细胞，通过定向诱导或者基因编辑等操作，可以用来恢复身体中因疾病或损伤而丢失或损坏的任何组织，甚至再生器官。比如：
1）再生医学
使用干细胞修复受损的组织和器官，如心肌梗死后的心脏修复。
2）疾病模型
利用干细胞模拟人类疾病的发生发展，以研究疾病机制和筛选药物。
3）细胞替代疗法
在类型1糖尿病中，可能使用胰岛干细胞替代损坏的胰岛细胞。
间充质干细胞成研究主流
统计发现，间充质干细胞的临床试验涉及上百种疾病。神经系统、心血管和骨科疾病是三类主要的研究领域，占比都在15%以上，总和超过一半。另外，糖尿病、GVHD的比例都在5%左右，是间充质干细胞临床应用的重要研究方向。
具体而言，脊髓损伤、多发性硬化、中风、肌萎缩侧索硬化症、老年痴呆症、骨关节炎、股骨头坏死、椎间盘退化、心肌梗死、肝硬化、克罗恩病、间质性肺病、系统性红斑狼疮、勃起功能障碍以及卵巢早衰是研究得较为多的疾病。未来这些患者有望更早地受益于间充质干细胞治疗。
干细胞高分文献推荐
文章标题：Ageing and rejuvenation of tissue stem cells and their niches
IF=112.7
▲DOI: 10.1038/s41580-022-00510-w
概述：大多数成年器官都含有再生干细胞，通常组织在特定的小生境中。干细胞功能对组织稳态和损伤后的修复至关重要，它依赖于与生态位的相互作用。在衰老过程中，干细胞的再生潜力和在组织中产生分化细胞的能力下降，这与组织完整性和健康状况的恶化有关。再生组织区域中与衰老相关的变化包括干细胞静止的维持、分化能力和偏差、克隆扩增和免疫细胞在生态位中的浸润方面的缺陷。在这篇综述中，我们讨论了不同组织再生区域衰老的细胞和分子机制，以及潜在的再生策略。我们主要关注大脑、肌肉和血液组织，但也提供了其他组织的例子，如皮肤和肠道。我们描述了不同细胞类型之间的复杂相互作用，衰老小生境和干细胞之间的非细胞自主机制，以及系统因素的影响。我们还比较了不同的干预措施，以振兴旧的再生区域。讨论了干细胞衰老领域的未来前景，包括对抗衰老和年龄依赖性疾病的策略。
文章标题：CDK7-YAP-LDHD axis promotes D-lactate elimination and ferroptosis defense to support cancer stem cell-like properties
IF=39.3
▲DOI:10.1038/s41392-023-01555-9
概述：细胞代谢重编程对于维持癌症干细胞（CSCs）状态至关重要。本研究报道了线粒体D-乳酸降解作用是食管鳞状细胞癌（ESCC）发生过程中的一个必要的致癌事件。研究发现细胞周期依赖性激酶CDK7能够磷酸化核心是相关蛋白YAP的S127和S397位点，并增强其转录功能，从而促进D-乳酸脱氢酶（LDHD）蛋白的表达。此外，LDHD在ESCC-CSCs中明显富集，而在分化肿瘤细胞中不富集，并且高LDHD水平与ESCC患者的预后不良相关。机制上，CDK7-YAP-LDHD轴有助于ESCC-CSCs逃脱由D-乳酸引起的铁死亡，生成丙酮酸以满足其升高的自我更新潜能所需的能量需求。因此，得出结论，食管干细胞采用了依赖于CDK7-YAP-LDHD轴的D-乳酸消除和丙酮酸积累模式，这驱动了与ESCC-CSCs干细胞特征相关的标志物。合理地说，靶向代谢检查点可能是ESCC治疗的有效策略。
文章标题：CD80 on skin stem cells promotes local expansion of regulatory T cells upon injury to orchestrate repair within an inflammatory environment
IF=32.4
DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.003
概述：组织损伤后，上皮干细胞 （SC） 被动员进入伤口，在那里它们面对可能阻碍其修复损伤能力的恶劣炎症环境。在这里，我们研究了在这种炎症环境中保护皮肤SC的机制。迁移到伤口部位的毛囊 SC （HFSC） 的基因表达谱表征揭示了免疫调节程序的激活，包括 CD80、主要组织相容性复合物 II 类 （MHCII） 和 CXC 基序趋化因子配体 5 （CXCL5） 的表达。HFSCs中CD80的缺失损害了再上皮化，减少了外周产生的Treg（pTreg）细胞的积累，并增加了中性粒细胞在受伤皮肤中的浸润。重要的是，在缺乏pTreg细胞的小鼠中也观察到类似的伤口愈合缺陷。我们的研究结果表明，在皮肤损伤时，HFSCs通过促进Treg细胞的局部扩增来建立临时保护网络，从而实现再上皮化，同时仍然在这个生态位之外点燃炎症，直到屏障恢复。
文章标题：Niche stiffness sustains cancer stemness via TAZ and NANOG phase separation
IF=16.6
▲DOI:10.1038/s41467-023-35856-y
概述：新出现的证据显示，生物力学环境对于支持癌症干细胞（CSCs）至关重要，而CSCs在药物耐药中起着关键作用。然而，机械转导信号如何调节CSCs及其临床意义仍不清楚。利用临床应用的超声弹性成像检测病灶和原子力显微镜检测手术样本，研究发现基质硬度的增加与乳腺癌患者新辅助化疗的反应差、预后较差和CSCs富集相关。在机械层面上，由生物力学激活的TAZ通过与NANOG进行相分离来增强CSCs特性。依赖于NANOG N-末端激活结构域中的酸性残基，TAZ-NANOG相分离促进了SOX2和OCT4的转录。在治疗上，靶向NANOG或TAZ可以减少CSCs并增强体内的化疗敏感性。总的来说，该研究证明了多能转录因子的相分离将机械信号与CSCs的命运联系起来。
文章标题：Immunomodulatory properties of mesenchymal stem cells/dental stem cells and their therapeutic applications
IF=24.1
▲DOI: 10.1038/s41423-023-00998-y
概述：间充质干/基质细胞（MSCs）广泛分布于人体内，在组织再生和稳态中发挥着重要作用。MSC可以从废弃的组织中分离，在体外扩增，并用作自身免疫性疾病和其他慢性疾病的治疗方法。MSCs主要通过作用于免疫细胞来促进组织再生和稳态。从出生后的牙齿组织中分离出至少六种不同类型的间充质干细胞，它们具有显著的免疫调节特性。牙科干细胞（DSCs）已被证明对几种全身炎症性疾病具有治疗作用。相反，在临床前研究中，来源于脐带等非牙齿组织的MSCs在牙周炎的治疗中表现出巨大的益处。在这里，我们讨论了MSCs/DSCs的主要治疗用途、它们的机制、外源性炎症线索和控制MSCs/DSC免疫调节功能的内在代谢回路。对MSCs/DSC免疫调节功能的基础机制的进一步理解有望有助于开发更有效、更精确的基于MSC/DSC的治疗方法。
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