2024年10月9日，维尔康奈尔医学中心Lorenzo Galluzzi、意大利基因组医学研究所Ilio Vitale共同通讯在Cancer cell 发表题为“The hallmarks of cancer immune evasion”的综述。
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.09.010
IF=48.8；
该综述系统地介绍了从“3E”模型到“3C”框架下癌症免疫逃逸的关键标志，并讨论了针对这些免疫逃逸机制的有前景的策略。
癌症免疫逃逸是一个复杂的过程，它允许肿瘤细胞避免被宿主的免疫系统识别和消灭。根据广为接受的“3E”模型，即消除、平衡和逃逸，宿主免疫系统可以消除恶性细胞前体，并在动态平衡中控制微小肿瘤的生长，直到这些细胞获得遗传或表观遗传改变，实现免疫逃逸。
该综述基于广泛的文献调研，系统地梳理了肿瘤细胞免疫逃逸的“三C”机制，并讨论了针对这些机制的潜在治疗策略。
研究者们首先回顾了伪装机制，包括肿瘤细胞如何通过降低抗原呈递和分泌免疫抑制因子来避免免疫系统的识别。接着，探讨了强迫机制，即肿瘤细胞如何直接或间接干扰免疫效应细胞，以及细胞保护机制，涉及肿瘤细胞如何抵御免疫细胞的杀伤作用。
此外，还讨论了针对这些机制的新型药物和治疗策略，如免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法等。我们一起往下看！
从“3E”到“3C”
肿瘤的特征大家应该比较熟悉了，经历了20多年的演变，已经从2000年的最初的6个，2011年的10个，新增到现在认为的14个；分别是：
① 无限复制潜能、自给自足的生长信号、对生长抑制信号不敏感、逃脱细胞凋亡、持续的血管生成、具有组织侵袭和转移的能力；
② 基因组不稳定性和突变、躲避免疫破坏、促肿瘤炎症、能量代谢失调；
③ 表型可塑性、非突变表观遗传重编程、多态微生物群组、衰老细胞。
▲Hallmarks of Cancer: New Dimensions，这篇也是肿瘤研究必读综述之一哦！https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059
之前肿瘤标志物相关内容其实也提到过基于癌症特征的对应标志物。
▲Tumor biomarkers for diagnosis，prognosis and targeted therapy，doi: 10.1038/s41392-024-01823-2.
相关内容推荐
🔷 万字解读：60余种常见肿瘤标志物汇总！
之前提到的“3E”模型，就描述了宿主免疫系统如何在动态平衡中消除恶性细胞前体并控制微观肿瘤，直到肿瘤细胞获得遗传或表观遗传改变，从而实现免疫逃逸的情况。
这 3 个 「E」 代表：
① Elimination（消除）：免疫系统消除恶性细胞前体；
② Equilibrium（平衡）：免疫系统与肿瘤细胞之间存在动态平衡，防止肿瘤的增长；
③ Escape（逃逸）：肿瘤细胞发展出逃避免疫识别和清除的能力。
▲癌症免疫包括3个过程：a.Elimination（消除），免疫监视以清除肿瘤细胞；b.Equilibrium（平衡），平衡表示免疫系统反复选择和/或促进具有增加的逃避免疫攻击存活能力的肿瘤细胞变体；c.Escape（逃逸），逃脱是其中完成免疫修饰的肿瘤在免疫活性宿主中以不受控制的方式扩增的过程。 即上文提到的3E。
在a和b中，存在发展中的肿瘤细胞（蓝色），肿瘤细胞变体（红色）和下面的基质和非转化的细胞（灰色） 在c中，显示了作为平衡过程的结果而形成的另外的肿瘤变体（橙色）。 不同淋巴细胞群体如标记。 小的橙色圆圈代表细胞因子，白色代表淋巴细胞对肿瘤细胞的细胞毒活性。doi:10.1038/ni1102-991
这篇综述根据“3E”提出了一个新的“3C”的概念框架，以此来分类导致免疫逃逸的各种机制。
这 3 个 「C」 代表：
① 伪装(Camouflage)：隐藏癌细胞免受免疫识别；
② 强制(Coercion)：直接或间接干扰免疫效应细胞；
③ 细胞保护(Cytoprotection)：保护癌细胞不受免疫细胞毒性的影响。
“3C”模型解读
1）伪装机制 (Camouflage)
恶性细胞逃避免疫监视的一种主要策略依赖于它们躲避免疫效应细胞的能力，即避免被免疫效应细胞定位或识别。
这种伪装可能是由于抗原加工和呈递的缺陷、与免疫原性细胞死亡（ICD）相关或无关的趋化因子的有限分泌、或防止免疫浸润的基质屏障的产生而导致的。
① 抗原处理和呈递（Antigen Processing and Presentation, APP）缺陷：
癌症细胞可能通过遗传或非遗传事件获得与正常细胞不同的抗原特征，但它们经常无法适当地处理和呈递这些新抗原，从而避免被 CD8+细胞毒性 T 淋巴细胞（CTLs）识别。
这种缺陷可能由于 MHC 分子或其必需的 MHC 类 I 相互作用蛋白 β2 微球蛋白（B2M）的突变，或者由于表观遗传机制（如 DNA 甲基化或组蛋白修饰）导致的。
② 逃避抗原呈递细胞（APCs）的招募：
癌症细胞可能通过减少炎症因子的分泌或改变肿瘤微环境（TME）来避免招募 APCs，从而减少免疫系统对它们的识别。
③ 减少免疫原性细胞死亡（Immunogenic Cell Death, ICD）的相关信号：
ICD 是一种特殊的细胞死亡方式，可以激活免疫系统。癌症细胞可能通过减少与 ICD 相关的分子（如 ATP 和钙网蛋白 CALR）的释放来避免吸引免疫细胞。
④ 物理排除免疫效应细胞：
癌症细胞可能通过改变肿瘤微环境的物理结构来阻止免疫效应细胞的浸润，例如通过癌症相关成纤维细胞（CAFs）和转化生长因子 β1（TGFB1）的作用建立致密的胶原丰富的基质反应。
2）强迫机制 (Coercion)
伪装失败的恶性细胞（因此被发现并被识别为被免疫系统转化）可以通过抑制免疫效应细胞的活性来逃避抗癌免疫，这些免疫效应细胞包括但不限于DC、NK细胞、TH1极化的CD4+ T细胞和CD8+ CTL，以及通过促进免疫抑制细胞的活性，例如CD4+ CD25+ FOXP3+调节性T（TReg）细胞、特定TAM亚群和MDSC。
这种强制活性可能是多种变化的结果，这些变化涉及癌细胞表面免疫调节配体表达的变化、DAMP或促炎细胞因子信号传导的缺陷和/或TME中免疫调节代谢物的释放。
① 免疫调节配体的变化：
癌症细胞表面表达的配体，如 PD-L1，可以通过与免疫细胞上的抑制性受体（如 PD-1）结合来抑制 T 细胞和 NK 细胞的活性。
此外，癌症细胞还可以通过改变其他免疫调节配体的表达，如 HLA-E、CD47 和 PVR（CD155），来操纵免疫细胞的应答。
② 模式识别受体（PRR）、损伤相关分子模式（DAMP）或 I 型干扰素（IFN）信号传导的缺陷：
癌症细胞可能通过表观遗传修饰或转录调控来抑制 PRR 和 STING 途径，减少免疫刺激性细胞因子的产生，从而减弱免疫细胞的激活。
③ 代谢物的释放：
癌症细胞可能通过改变其代谢物的释放，如增加 ATP 到腺苷的转化，来创造一个免疫抑制的肿瘤微环境。腺苷通过与其受体结合可以抑制 T 细胞的活性。
④ 细胞死亡途径的操纵：
癌症细胞可能通过操纵细胞死亡途径，如调节 caspase 的活性，来减少免疫原性细胞死亡，从而减少免疫细胞的激活和招募。
⑤ 免疫抑制细胞的招募和激活：
癌症细胞可以通过分泌特定的细胞因子，如 CCL2、CCL5 和 VEGF，来招募和激活免疫抑制细胞，如调节性 T 细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和 M2 型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。
⑥ 代谢途径的调控：
癌症细胞可以通过改变其代谢途径，如增强糖酵解和脂质代谢，来支持其快速增殖并产生免疫抑制代谢物，如乳酸和酮体，这些代谢物可以抑制免疫效应细胞的功能。
3）细胞保护机制 (Cytoprotection)
CD8+ CTL和NK细胞在建立“免疫突触”后杀死恶性细胞。
“免疫突触”是一种高度组织化的结构，将免疫效应细胞与其靶标物理连接起来，并能够极化：
释放细胞毒性分子，包括GZMB和PRF1；
死亡受体配体的表达，例如Fas配体（FASLG）；
释放肿瘤靶向细胞因子，特别是IFNG。（肿瘤细胞可以逃避效应细胞的免疫消除，效应细胞通常将它们识别为转化的，因此通常通过多种细胞保护机制参与细胞毒性和分泌功能，这些细胞保护机制涉及免疫突触形成的缺陷，下游细胞死亡途径的激活，或依赖于自噬等补偿反应的启动。）
① 免疫突触的改变：
癌症细胞可能通过改变免疫突触的物理特性来降低对穿孔素（Perforin, PRF1）和颗粒酶 B（Granzyme B, GZMB）的敏感性。例如，某些癌症干细胞可能因为细胞柔软度的独特性而逃避免疫攻击。
② 细胞死亡信号传导的缺陷：
癌症细胞可能通过突变或表观遗传修饰来失活细胞死亡信号通路的关键分子，如 Fas 细胞表面死亡受体（FAS）和干扰素 γ（IFNγ）信号通路，从而抵抗免疫介导的细胞死亡。
③ 代偿性细胞保护途径的激活：
癌症细胞可能激活如自噬等代偿性细胞保护途径来抵抗免疫效应细胞的杀伤。自噬可以帮助癌症细胞清除受损的细胞器和蛋白质，从而维持细胞的生存。
④ 对免疫效应分子的直接抵抗：
癌症细胞可能通过在细胞表面表达抗凋亡蛋白或通过其他机制来直接抵抗免疫效应分子，如通过细胞表面暴露的磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine, PS）来抑制 NK 细胞的杀伤。
⑤ 代谢重编程：
癌症细胞可能通过改变其代谢途径来增强对免疫效应细胞介导的细胞毒性的抵抗力，例如通过改变葡萄糖和谷氨酰胺的代谢来支持细胞的生存和增殖。
⑥ 免疫抑制性细胞因子的分泌：
癌症细胞可能分泌免疫抑制性细胞因子，如转化生长因子 β（TGFβ），这些因子可以促进免疫抑制性细胞状态，从而保护癌症细胞免受免疫攻击。
⑦ 细胞凋亡途径的操纵：
癌症细胞可能通过操纵细胞凋亡途径，如通过 caspase 的调节，来抵抗免疫介导的细胞死亡。
临床上
靶向免疫逃逸的药理学策略
在过去的20年里，已经构思了多种临床相关的药理学策略来针对伪装、胁迫和细胞保护，其中一些真正的免疫疗法已经进入常规临床使用：
① 以PD-1、PD-L1、CTLA4或LAG3为靶点的免疫检查点抑制剂（ICIs），它们通过抑制由癌细胞表达的共抑制配体驱动的胁迫而发挥作用；
② CAR-T细胞和双特异性抗体，它们可以规避伪装；
③ 重组细胞因子和TLR激动剂，它们通过针对细胞因子和DAMP信号转导中免疫抑制转变驱动的胁迫而发挥作用。
还有一些抗癌疗法以免疫不可知论方式被发现（通过多种机制）抑制了免疫逃避，包括：
① 细胞毒药物，如蒽环类和奥沙利铂；
② 靶向抗癌药物，包括各种酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、肿瘤靶向抗体、表观遗传修饰剂和BCL2抑制剂venetoclax；
③ 在某些情况下的病灶放疗。
除了已建立的方法之外，许多临床试验现已开放（如下表所示），以研究抑制免疫逃避的实验策略，其通常旨在：
抑制共抑制配体的强制（主要是关注阻断除PD-1、CTLA4和LAG3之外的共抑制受体的强制作用，特别是TIM-3、TIGIT、VISTA和NKG2A，通常与FDA批准的PD-1或PD- L1抑制剂联合使用）；
抑制代谢胁迫并抑制细胞因子信号传导（关注以癌细胞代谢重塑驱动的强制为目标的药物包括谷氨酰胺拮抗剂DRP-104、MCT1抑制剂AZD3965、SAM给药、FASN抑制剂TVB-2640。通过DDR抑制剂和模式识别受体（PRR）激动剂增强免疫刺激细胞因子信号传导的药物主要包括ATR和ATM信号转导器抑制剂和STING激活剂）；
同时瞄准多个“C”（FDA 批准的表观遗传修饰剂等多种药物，这些药物同时针对伪装和强制，如氮胞苷、地西他滨和多种 HDAC 抑制剂。然而，需要注意的是，许多免疫细胞的生存、增殖和效应功能也依赖于表观遗传机制，这些表观遗传药理学修饰剂也可能产生不必要的免疫抑制作用，开发精确的靶向策略就显得尤为重要了）。
▲针对癌症免疫逃逸的高级临床试验
相关内容推荐
🔷 细胞死亡潜力股：“免疫原性细胞死亡（ICD）”研究思路拆解
🔷 肿瘤微环境中的热门免疫抑制细胞：Treg、TAMs、MDSCs、CAFs
资料领取
扫描上方二维码，回复：免疫逃逸1107，即可领取本文参考文献、免疫逃逸课题思路分析2024年十大国自然热点剖析（包含免疫逃逸）。
参考文献
[1] Galassi C, Chan TA, Vitale I, Galluzzi L. The hallmarks of cancer immune evasion. Cancer Cell. 2024 Oct 9:S1535-6108(24)00358-1. doi: 10.1016/j.ccell.2024.09.010.
[2] Hanahan D. Hallmarks of Cancer: New Dimensions. Cancer Discov. 2022 Jan;12(1):31-46. doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-1059.
[3] Zhou Y, Tao L, Qiu J, Xu J, Yang X, Zhang Y, Tian X, Guan X, Cen X, Zhao Y. Tumor biomarkers for diagnosis, prognosis and targeted therapy. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 20;9(1):132. doi: 10.1038/s41392-024-01823-2.
往期内容推荐
