在纳米科技与生物学日益紧密结合的今天，球形核酸（SNAs）因其在基因治疗、生物传感和药物递送等领域的独特优势，正成为科研人员关注的焦点。然而，如何简化其制备过程、降低生产成本，一直是科学家们面临的巨大挑战。传统上，SNAs制备通常依赖于硫醇化的DNA（带有硫醇基团的寡核苷酸）与金纳米颗粒（AuNPs）之间的共价键合，以确保DNA能够高密度、稳定地附着在金纳米颗粒表面，而硫醇化DNA修饰复杂，合成成本较高。此外，价格便宜的非硫醇化DNA的连接通常需要长时间的盐老化处理，这进一步限制了SNAs在实际应用中的推广。
面对这一难题，近日滑铁卢大学的刘珏文教授和中国农业大学的黄昆仑教授、程楠副教授团队合作，提出了一种新颖的解决方案：非硫醇化DNA热干燥法。这种方法能够高效、经济地制备高稳定性的非硫醇化SNAs，为其广泛应用开辟了新的路径。
图1. 热干燥法制备非硫醇化球形核酸的原理及与盐老化法DNA附着机制的对比
热干燥法制备非硫醇化球形核酸的大致步骤如图1所示，该方法利用高温条件下竞争性腺嘌呤与金纳米颗粒的吸附相互作用，从而实现高密度的DNA附着。通过与盐老化法的并排比较，该方法制备的SNAs的DNA密度更高，这种差异凸显了DNA吸附方式不同，推断热干燥后DNA仅通过末端腺嘌呤碱基吸附，这解释了聚腺嘌呤嵌段长度的与DNA密度无明显相关性。
图2. 非硫醇化球形核酸的稳定性研究
此外，尽管该方法采用了非硫醇化DNA，但制备出的SNAs在稳定性上与传统硫醇化DNA方法制备的SNAs相当。如图2，制备的SNAs可以在1 M NaCl溶液中保持胶体稳定性；在侧流层析传感器中，即使高达50%浓度的血清样品基质也能正常工作。通过用一些竞争剂对SNAs进行测试。在30分钟内，1 M NaCl中仅解吸附2.2%的DNA，10 mM谷胱甘肽(GSH)中DNA解吸附1.6%，非硫醇DNA短时间未被GSH取代是由于高密度DNA对GSH这类大分子构成了空间障碍。当使用100 μM氰化钾(KCN)时，约10%的非硫醇化DNA解吸附，而只有5%左右的硫醇化DNA解吸附。由于CN-是一种较小的配体，它可以更轻易地穿透DNA保护层，证实了致密的DNA层可以抵抗大分子的攻击。
总之，这种热干燥方法具有显著的时间优势，无需长时间的盐老化处理，仅通过简单的热干燥步骤，即可在短时间内完成SNAs的制备。其次由于该方法不依赖于硫醇基团，研究人员能够直接使用成本更低、结构更简单的非硫醇化DNA，大大降低了SNAs的制备成本。这一突破为SNAs的研究和应用开辟了新的路径，未来可能在环境监测、食品安全、疾病诊断等领域得到广泛应用。
论文信息
Rapid Thermal Drying Synthesis of Nonthiolated Spherical Nucleic Acids with Stability Rivaling Thiolated DNA
Xin Wang, Zhansen Yang, Zihe Li, Prof. Kunlun Huang, Prof. Nan Cheng, Prof. Juewen Liu
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202410353
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