单原子纳米酶（SAzyme）因其超高的原子利用率、明确的配位结构以及媲美天然酶的催化性能，近年来被广泛应用于活性氧（ROS）介导的肿瘤治疗中。然而，由于单原子活性位点上的催化反应中间体具有较高的反应能垒，加之肿瘤微环境中过表达的还原型谷胱甘肽（GSH）及其再生过程，抑制了肿瘤细胞氧化应激的放大效应，严重影响了抗肿瘤催化治疗的效果。尽管作为一类特殊的SAzyme，双原子纳米酶（DAzyme）具备多样化的催化活性位点，有望实现不同金属原子的互补功能和协同作用，但其在肿瘤治疗中的应用仍处于探索阶段。
近日，中国科学院长春应用化学研究所林君研究员、马平安研究员和丁彬彬副研究员团队，针对当前SAzyme的催化活性位点相对单一和类酶催化活性有限等问题，首次设计合成了具有多种催化活性位点和多酶模拟催化活性的钼铜双原子纳米酶（MoCu DAzyme），并将其应用于基于类酶催化治疗与近红外二区光热治疗（PTT）的协同癌症治疗。
图1. MoCu DAzyme通过原位组装和高温热解制备，并经聚乙二醇表面修饰，被肿瘤细胞摄取后，MoCu DAzyme能够利用其多酶模拟催化活性触发氧化应激级联扩增，实现多模式类酶催化治疗。当与光热治疗协同作用时，抗肿瘤效果进一步增强。
MoCu DAzyme具有多种催化活性位点，包括Mo单原子位点、Cu单原子位点以及Mo-Cu双原子位点。与催化活性位点单一的钼单原子纳米酶（Mo SAzyme）相比，铜原子的引入、双原子位点的形成、以及各活性位点间的协同催化作用显著增强了催化底物吸附，降低了反应中间体能垒，赋予MoCu DAzyme更强的类酶催化活性。MoCu DAzyme不仅能通过模拟过氧化物酶（POD）、氧化酶（OXD）和谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）来引发ROS积累和GSH消耗，还能通过罕见的类烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）活性消耗NADPH，进而阻断肿瘤细胞内GSH的再生过程。上述四种类酶催化活性有效破坏了肿瘤细胞的氧化还原稳态，诱导氧化应激级联扩增，导致线粒体功能障碍和细胞内三磷酸腺苷（ATP）水平降低，从而引发肿瘤细胞凋亡。此外，受益于非晶态的氮掺杂碳基底，MoCu DAzyme在近红外二区生物窗口中展现出优异的光热转换性能，可实现高效的PTT。光热转换引起的温度升高能进一步促进ROS的生成，增强类酶催化治疗的效果。因此，MoCu DAzyme通过类酶催化治疗和PTT的协同作用，显著杀伤肿瘤细胞并抑制肿瘤生长。
这项工作深入探讨了MoCu DAzyme的多酶模拟催化活性，为基于单原子纳米酶的肿瘤治疗提供了新的范式，有望推进双原子纳米酶的治疗应用，并为纳米催化癌症治疗提供更多有价值的见解。
论文信息
Multi-Enzyme Mimetic MoCu Dual-Atom Nanozyme Triggering Oxidative Stress Cascade Amplification for High-Efficiency Synergistic Cancer Therapy
Dr. Ziyao Li, Dr. Binbin Ding, Dr. Jing Li, Dr. Hao Chen, Dr. Jiashi Zhang, Dr. Jia Tan, Dr. Xinyu Ma, Dr. Di Han, Prof. Ping'an Ma, Prof. Jun Lin
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202413661
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