近年来，球形核酸(Spherical nucleic acids，SNAs)凭借其在基因调控、免疫系统调节和化学疗法等领域的广泛应用，成为生命科学研究的一大亮点。作为"第一代"球形核酸，其由纳米粒子核心和高度取向的寡核苷酸组成，具有良好的可行性和易于制造的优点。然而，这类材料通常存在固有的多分散性和结构不精确，严重限制了对其与配体和活细胞之间相互作用的分子水平信息的深入研究。
为解决这一瓶颈，科研人员推出了"第二代"球形核酸——具有精确结构的分子型球形核酸(molecular-SNAs，m-SNAs)。该材料由于具有明确的分子结构，成为递送核酸的潜在平台。但它单一的DNA序列也大大局限了其作为靶向或基因调控的功能。
为了进一步拓展球形核酸的应用前景，近日中国地质大学（武汉）的科研团队夏帆教授/李辉教授/李少光教授课题组最新推出了"第三代"突破性产品——超分子球形核酸(Supra-SNAs)。这种新型球形核酸通过巧妙利用点击反应技术，实现了精确数量的DNA链的构建，在靶向核酸递送和基因治疗方面展现了卓越表现。
图1. Supra-SNAs的组装过程及其在SKOV3细胞内靶向递送的示意图。
作者设计了一种靶向探针,将针对细胞膜受体核仁素的适配体AS1411耦合到金刚烷结构上。同时，他们还利用人表皮生长因子受体2(HER2)反义序列功能化了β-环糊精，将这两种结构单元超分子组装，形成了超分子自组装体。这些超分子结构能够特异性抑制HER2蛋白的过度表达，从而实现对目标基因的调控。
图2. 多取代SNAs的设计、合成与表征。
为构建分子结构明确的超分子组装体,作者首先精心设计并修饰了一系列从单取代到七取代的β-环糊精分子球形核酸(m-SNAs)。凝胶电泳分析、高效液相色谱(HPLC)和基质辅助激光解吸/电离飞行时间(MALDI-TOF)质谱证实了这些m-SNAs结构的单链精确性。随后，作者引入了靶向肿瘤细胞的AS1411寡核苷酸，制备得到了Super-SNAs。体外实验发现，Super-SNAs在抵御酶降解、细胞摄取及基因调控等方面均显著优于原始m-SNAs。机理研究表明，它们通过调控PI3K/AKT信号通路发挥抗肿瘤作用。这一设计为合成精确可控的DNA功能化纳米结构提供了可行策略，有助于探索结构-性能关系。我们正在持续优化和开发这一平台技术,希望为肿瘤靶向治疗带来新的曙光。
图3. Supra-SNAs体外抗肿瘤效果。
论文信息
Precise Preparation of Supramolecular Spherical Nucleic Acids for Nucleolin-Targeted Gene Delivery
Ming Chen, Siyuan Miao, Yaqi Zhang, Xueman Chang, Jun Dai, Chuxin Chen, Shaoguang Li, Hui Li, Fan Xia
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202410744
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Angewandte Chemie International Edition
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