蛋白降解靶向嵌合体（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC）是一种新型的靶蛋白降解分子。PROTAC分子通过连接子，一端靶向目标靶蛋白，另一端结合E3泛素连接酶，给靶蛋白添加上泛素化标签，巧妙利用泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白。
PROTAC因为其独特的作用机制而成为创新药研发的热门研究方向，尤其是针对不可成药的靶点，受到业界广泛关注，被认为是突破当前小分子药物研发瓶颈最有希望的新技术之一。
图1 PROTAC介导的靶蛋白泛素化和蛋白酶降解的机制
图片来源：doi:10.3390/molecules28093698
2001年，Crews团队合成首个用于降解MetAP2的PROTAC，初期的PROTAC均使用多肽，相对分子量较大并且肽键不稳定，导致存在合成和纯化等诸多问题，随后研究者采取“全小分子”的PROTAC设计，“全小分子”PROTAC通过小分子配体去募集目标蛋白和E3泛素连接酶，快速靶向降解目标蛋白，并且分子有更好的稳定性、细胞渗透性和可合成性。
2019年，Crews创立的公司ARVINAS开发的用于治疗前列腺癌的雄激素受体PROTAC全球首次开展临床试验，目前全球已经有近30个PROTAC开展临床试验，几百个PROTAC在研。
PROTAC虽然在成药性方面具有众多优势，但是基于新型的作用机制，完全采用小分子药物的临床前开发策略存在很多风险，2023年国际药物开发创新与质量联盟(IQ)靶向蛋白降解剂小组做了一项调查，针对18家研发靶向蛋白降解药物的企业，分析在临床前开发阶段大家公认的重要研发问题，见下图2。
大部分企业认为理化性质为重要研究内容，并且均进行了评估研究；其余问题均与PROTAC的安全性研究有关，百分之七十五的企业认为PROTAC以及代谢物的脱靶毒性研究非常重要，但仍有百分之三十的企业没有进行评估研究，可能是由于缺乏有效的评估方法，就像沙利度胺对胎儿的致畸性一样，脱靶效应在非临床毒性研究中不易检测和跟踪。
图2 靶向蛋白降解药物的企业重要研发问题调查结果
图片来源：DOI:10.1016/j.drudis.2023.103643
PROTAC的代谢特征以及代谢产物的研究比小分子的代谢研究更复杂，PROTAC结构中的E3连接酶的种类、POI配体的稳定性、linker的长度、连接位点以及刚柔性的变化均会影响PROTAC的代谢，因此研究PROTAC分子的代谢特征以及代谢产物时，不能简单基于其各部分配体代谢特征的加合。
2020年Goracci团队在JMC发表文献，研究了PROTACs的代谢特征，分析了多种PROTAC的代谢方式。
代谢稳定性研究
文章中的试验研究证实缩短linker长度以及选择刚性linker，可以降低代谢风险，我们采用ADMET成药性预测平台进行预测见下图3，与文献研究结果一致。
图3 ADMET成药性预测平台预测结果
图片来源：ADMET成药性预测平台
代谢产物分析
PROTAC分子作为一类新的化合物分子，整体分子的代谢产物与单独各部分的代谢产物差别非常大。以下图4分子的代谢为例，文献研究得出PROTAC的代谢产物主要集中在linker。我们利用iADMET成药性预测平台进行预测，与文献基本一致，结果见图5。
图4 ADMET平台预测结果
图片来源：ADMET成药性预测平台
图5 ADMET成药性预测平台预测结果
图片来源：ADMET成药性预测平台
因此利用ADMET成药性预测平台可以快速预知PROTAC的代谢特征，快速预知代谢风险。
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责任编辑 | 黄兴华
