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创纪录的出海预付款,与乳腺癌新变局
健康
2024-10-08 15:46
重庆
国产创新药出海的记录不断被刷新。
最新的记录创造者是锐格医药。近日,锐格医药宣布已与罗氏集团旗下的基因泰克就下一代CDK抑制剂达成收购协议。
根据协议条款,锐格医药将获得8.5亿美元的预付款,并有资格根据特定的开发、监管和商业里程碑的实现获得额外的现金付款。
这笔交易也刷新了国产创新药出海的预付款记录。之前的记录,由百利天恒的EGFR×HER3双抗ADC BL-B01D1对百时美施贵宝的授权交易保持(8亿美元)。
记录的不断刷新,不仅证明了国产创新药的质量,而且从产业角度来看,也反映了一个趋势:
经过十余年的缠斗,下一代CDK抑制剂的研发正在迈入一个新的高度。
卡位下一代CDK抑制剂
自从发现细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)以来,科学家们一直试图以它们为靶点来破坏癌细胞的分裂和增殖。
乳腺癌尤其依赖于这个过程来生长。也正因此,靶向CDK4和CDK6的第一代CDK抑制剂,大获成功。
2015年2月,由辉瑞研发的首款CDK4/6抑制剂哌柏西利在美国获批上市,用于治疗HR+/HER2-的局部晚期或转移性乳腺癌。
乳腺癌患者众多,2020年全球新增乳腺癌患者超230万人,成为全球第一大癌种。基于庞大的患者规模,哌柏西利的销售规模也颇为可观。
2016年,哌柏西利上市首个完整年度的销售额就已经达到21.35亿美元,成为一款当之无愧的重磅炸弹药物。此后,礼来、诺华、勃林殷格翰、恒瑞医药的CDK4/6抑制剂陆续获批上市。
2023年,仅辉瑞、诺华、礼来三家CDK4/6抑制剂,销售总额就接近100亿美元。基于CDK4/6抑制剂在乳腺癌领域的成功商业表现,Nature Reviews Drug Discovery预计,到2029年,CDK4/6抑制剂预计将贡献200亿美元,占乳腺癌药物销售市场份额的42%。
不过,已经上市的CDK4/6抑制剂并非完美,它们都或多或少有一些缺点。首先,困扰CDK4/6抑制剂的一个问题就在于毒性问题。目前,CDK4/6抑制剂最常见的不良反应是中性粒细胞减少,哌柏西利和瑞波西利出现比例最高,3-4级中性粒细胞减少的比例为60%-66%。
此外,骨髓抑制也是CDK4/6抑制剂最常见的毒性反应,在服用哌柏西利或瑞波西利的女性中出现率高达80%,在服用阿贝西利时出现率则高达50%。
这些不良反应限制了CDK4/6的给药剂量,在一定程度上影响了CDK4/6抑制剂的临床应用。也正因此,下一代CDK抑制剂的研发如火如荼。
备受关注的CDK2
CDK抑制剂的潜力不仅限于靶向CDK4和CDK6。
CDK家族成员众多,目前已发现有20个不同的亚型,根据其功能可分为两类:一类CDK参与细胞周期调控,如CDK1、CDK2、CDK4、CDK6等;另一类CDK参与转录调节,主要包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11等。
其中,许多家族成员都是有潜力的药物靶点,CDK2是目前研究的热点之一。
与罗氏达成重要合作的锐格医药,其产品线中有两个在研的CDK抑制剂,均以CDK2为靶点:一款是CDK2/4/6抑制剂RGT-419B,另一款是CDK2抑制剂QR-6401。
同样,去年11月21日,百济神州与昂胜医药合作,获得了后者在研口服CDK2抑制剂ETX-197的全球独家权益。
CDK2受到关注并不意外,关键在于其巨大的潜力。
例如,CDK2可能有助于解决CDK4/6抑制剂的耐药问题。CDK4/6抑制剂作为一线治疗,无论是联合芳香化酶抑制剂还是氟维司群,都有15%-20%的患者会出现原发性耐药,而且在CDK4/6抑制剂使用后期几乎都会发展出继发性耐药。一旦产生耐药,患者的治疗选择将非常有限。
看来,CDK2是一个潜在的突破口。研究表明,在CDK4被抑制后,CDK2会接管其作用并促进癌细胞增殖。这些癌细胞不仅会继续生长,还可能对之前的CDK抑制剂治疗产生耐药。这表明CDK2可能是CDK4/6耐药机制之一。
这一点也得到了辉瑞的初步验证。在临床试验中,16名接受过2线CDK4/6i+内分泌单药治疗的转移性乳腺癌患者,在经过辉瑞研发的CDK2选择性抑制剂PF-07104091治疗后,有3名患者达到部分缓解,6名患者达到疾病稳定。初步结果显示,PF-07104091对CDK4/6抑制剂耐药的HR+/HER2-乳腺癌患者具有良好的疗效。
这意味着,CDK2与CDK4/6联合使用,可能有助于解决耐药问题。
锐格医药进展较快的RGT-419B,其研发目标也是解决对CDK4/6和其他激素受体调节疗法的耐药性问题。临床前数据显示,在对目前批准的CDK4/6抑制剂耐药的ER+乳腺癌细胞中,RGT-419B显示出对癌细胞增殖的完全抑制。在这些实验中,RGT-419B与选择性雌激素受体降解剂或PI3K信号通路抑制剂联合使用时,其对肿瘤细胞的抑制作用进一步增强。
站队进行时
面对CDK抑制剂百亿美金市场的巨大诱惑,已经有不少国内外药企开始跃跃欲试。
目前,针对CDK2以及CDK4/6的药企布局已经相当广泛。在国内,辰欣药业、石药集团、齐鲁制药、同源康医药等都在进行CDK2/4/6抑制剂的临床试验。
在海外,辉瑞的研发进展最快,在去年的ASCO大会上,辉瑞已经公布了其候选药物PF-07104091的1/2a期临床数据,并且正在进行为期三年的研究。此外,Incyte的INCB123667、Blueprint的BLU-222等CDK2抑制剂也都处于临床研究阶段。
现在,随着罗氏的加入,围绕新一代CDK抑制剂的竞争无疑将更加激烈。对于生物技术公司来说,在研发更优秀的分子的同时,可能还需要考虑关于战略选择的问题。
毕竟,大型药企的加入会时刻改变竞争格局。一方面,像罗氏这样的巨头引进项目的核心,本质上是利用其“临床开发实力、制造能力和商业影响力”来创造更多价值的交易。在这三个方面,biotech并不占优势。
另一方面,一些大型药企在乳腺癌领域已经形成了生态突破的能力。最典型的例子就是罗氏,从HER2到PI3K靶点,罗氏引领了乳腺癌领域靶向药物的研发热潮,并且至今仍在推动这一领域向更高层次发展。换句话说,这些大型药企在这些特定领域的竞争力将进一步得到加强。
对于biotech而言,需要做得更快,也需要确保商业化预期的实现,在这种背景下,战略选择可能是最关键的。
那么,在这一领域,国内biotech是否还会创造新的BD记录呢?
来源 | 氨基观察(药智网获取授权转载)
撰稿 | 郑晓
责任编辑 | 八角
声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。
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