血脑屏障阻碍有关药物进入中枢神经系统，包括ASO。
绝大多数CNS疾病目前尚缺乏明确的致病机理。
部分适应症实验设计困难，缺乏可以对疾病进行可观量化和评估的疾病标志物，如早期的阿尔兹海默症、精神分裂症。
毒副作用大，需要综合评估收益，安全性永远是CNS疾病首要考量因素。
虽然，在数十年的研究下，目前CNS领域临床上已有数百种小分子、抗体药物用于神经系统疾病，如多奈哌齐与美金刚用于治疗阿尔茨海默病、卡马西平与拉莫三嗪用于治疗癫痫，但这些药物通常只能减缓症状，却并不能达到治愈CNS疾病的效果。
而以ASO为代表的小核酸疗法却另辟蹊径，绕过小分子、抗体药物靶向蛋白的困难，与蛋白质之前的pre-mRNA或mRNA序列特异性结合，从而调节靶mRNA及下游靶蛋白的表达。因此，理论上ASO疗法一方面相较小分子、抗体药物具有更高成药性可能，另一方面也有望针对神经系统疾病进行病因治疗，达到治愈效果。
目前，神经系统疾病已成为了ASO疗法最受关注的领域，在已上市的12款ASO疗法中，有8款的适应症均为神经系统疾病，在230款在研ASO疗法中则有74款新药的适应症选择神经系统疾病，占比32.17%（下图）。
药品名称 | 靶点 | 在研适应症（总） | 原研单位 | 全球最高阶段 |
ION-464 | SNCA | 帕金森病;帕金森型多系统萎缩 | Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 | 临床Ⅱ期 |
BIIB-094 | LRRK2 | 帕金森病 | Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 | 临床Ⅱ期 |
ION-717 | PRNP | 朊病毒感染 | Ionis Pharmaceuticals Inc | 临床Ⅱ期 |
BIIB-080 | MAPT | Ionis Pharmaceuticals Inc;渤健 | 临床Ⅱ期 | |
NIO-752 | MAPT | 阿尔茨海默病;进行性核上性麻痹;早期阿尔茨海默病 | 诺华制药 | 临床Ⅰ期 |
BMD-001 | miR-485-3p | 阿尔茨海默病;帕金森病;肌萎缩侧索硬化;神经炎 | Biorchestra Ltd | 临床前 |
PRAX-080 | PCDH19 | 癫痫 | Praxis Precision Medicines Inc | 临床前 |
PRAX-100 | - | 癫痫性脑病 | Praxis Precision Medicines Inc | 临床前 |
INT-2H10 | - | 内侧脑颞叶癫痫症 | InteRNA Technologies BV | 临床前 |
PRAX-090 | SYNGAP1 | 癫痫 | Praxis Precision Medicines Inc | 临床前 |
ION-716 | PRNP | 朊病毒感染 | Ionis Pharmaceuticals Inc | 临床前 |
SNP-614 | LRRK2 | 帕金森病 | 赛神医药有限公司 | 临床前 |
其中，帕金森、阿尔茨海默症以及癫痫是非罕见病ASO神经疗法中较为集中的领域，尤其是阿尔茨海默症，在全球老年化趋势愈发严峻之下，相关市场研究迅速兴起，有关数据推测2030年我国AD患者将接近2000万，用药市场规模将接近200亿元。
阿尔茨海默症：BIIB080
一者是绕过血脑屏障，直接开发用于鞘内注射剂型的ASO药物，如Spinraza在不需要递送系统的情况下就可以进入中枢神经系统。
二者则是通过ASO药物的靶向性改造，使其即使在静脉或皮下注射的方式下也能更高效地通过血脑屏障。
两者对比之下，前些年应用较普遍的鞘内注射、鼻内注射对患者的侵袭性太强，且伴随局部药物浓度过高的风险，近年来已被众多研究机构所摒弃，继而选择通过靶向性改造，开发静脉注射也能穿透血脑屏障的ASO药物，如以下两者。
排序 | 原研企业 | 管线数量 |
1 | Ionis | 23 |
2 | 10 | |
3 | WAVE | 7 |
4 | Sarepta | 5 |
5 | Praxis | 4 |
数据来源：药智数据
并且，在原研企业方面，我国在ASO疗法上的布局情况与海外差距明显，不仅仅是ASO整体布局管线数量不足，且大部分ASO疗法还多集中于感染、肿瘤领域，而神经系统疾病领域目前仅有神济昌华的SG-005与SG006两款新药，且均处于临床前阶段。
即丰富技术积累的头部Biotech企业占据了领域的绝对优势，例如Ionis在ASO神经系统领域的技术垄断情况。
渤健、武田等MNC企业通过与头部Biotech企业合作来重点运营，利用自身临床与商业化的优势，实现双赢。
至于底层Biotech，目前其在ASO神经系统领域的优势并不明显，且管线数量稀少、推进缓慢。
通过两大技术的融合，Ionis新药开发效能得以大大提高。目前仅神经系统ASO疗法领域，既有4款新药属于Ionis，分别是tofersen、nusinersen sodium、eplontersen与inotersen。而在研新药领域，各公司广泛与百健、阿斯利康、诺华和GSK、渤健等多家跨国药企达成合作，几乎是统领了该领域全球的新药产出，管线聚焦于神经、心血管与病毒几大领域。
来源 | 博药（药智网获取授权转载）
撰稿 | 头孢
责任编辑 | 八角
商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）
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