近年来，关于双抗药物结构、生物合成技术研究的不断深入，全球双抗药物市场也迎来了爆发期。未来，双抗药物是否会替代单抗药物？双抗热门靶点有哪些？多抗市场前景如何？
双抗：1+1>2
双抗，全称“双特异性抗体”（BsAb），能够同时靶向两个抗原或者一个抗原的两个不同表位，能在靶细胞和功能分子或细胞之间架起桥梁，激发具有导向性的免疫反应。
图1 双抗的发展历程（来源：生物报）
通常使用的单抗为Y型结构（点击回顾单抗结构），其可变区用来识别各种各样的不同结构的抗原。双抗的结构在单抗上进行调整，其设计至少体现在可变区的复杂性上，一般有2种选择：
1）有2个可变区，来识别2个表位；
2）同一个可变区域，但能识别2个表位（该模式下实际开发比较少）。
目前已经设计出约30种基础框架，主要划分为：
1）是否含有Fc结构？
有Fc结构域的抗体结构更类似天然的IgG，在血液中更稳定；同时效用更强，能激活补体相关的信号通路，以及诱导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。
无Fc结构域的抗体结构，稳定性差，以及无法激活补体相关的信号通路。
因此，根据结构的不同，双抗可以分为两类：不含Fc片段的双特异性抗体（非IgG样双特异性抗体）和含Fc片段的双特异性抗体（IgG样双特异性抗体）。
2）基础组成的结构单元以及组合
基础结构单元分为单域抗体（SDA）、可变区（Fv）、单链可变区、抗原结合区、单链抗原结合区这5种。识别表位1*识别表位2的组合有15种。
3）识别抗原的数量/比例
双抗，根据单个分子识别抗原的数量组合，又分为1+1，1+2，2+2等，进一步丰富了双抗的种类。
双抗的作用机制
图4 BsAbs作用机制（来源：生物报）
BsAb靶向两种抗原或抗原表位，可以同时阻断或激活其介导的生物学功能，或使表达两种抗原的细胞相互接近，从而增强两者间的相互作用，并以不同的作用机制介导多种特定的生物学效应。目前，普遍认为BsAb的药效学或生物学作用机制主要包括以下类型：
1、桥联细胞：
BsAb的一个抗原结合部位与肿瘤细胞上表达的特异性抗原结合，而另一个抗原结合部位桥联并激活效应细胞，如巨噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞、细胞毒性T淋巴细胞等。
2、桥联受体：
BsAb可以同时特异性阻断多条信号通路、蛋白或新生血管的生成，或通过桥联受体加强信号通路从而增强抗肿瘤效果。此外，BsAb还可能通过将受体A和受体B桥联在一起，激活受体下游信号通路，将两个受体桥联在一起，产生全新生物学信号及功能。
3、桥联因子：
BsAb可以用于促进蛋白复合物与膜受体蛋白复合物的形成，提高抗体药物偶联物或激动性抗体的活性。
双抗药物的优缺点
与单克隆抗体相比，双抗增加了一个特异性抗原结合位点，因而特异性更强、更能准确靶向肿瘤细胞并降低脱靶毒性。具体而言，双抗主要存在三大优势，包括：
两个抗原结合位点可以结合肿瘤细胞和免疫细胞，重新定向免疫细胞，将免疫细胞募集至肿瘤细胞周围，增强对肿瘤的杀伤力；
可以同时阻断两种不同的信号通路，从而增强细胞杀伤毒性；
与两种不同的细胞表面抗原结合后，相对而言可能潜在增加结合特异性，降低脱靶等引起的副作用。
在当前临床治疗中，除了单独使用单抗治疗，还采取以下两种策略：一是通过单抗与其他药物的联用，实现多信号通路阻断。二是开发双特异性抗体，以期实现只用一种药物达到甚至超过药物联用的效果。双抗有望保留联合疗法的疗效，并建立优于联合疗法的安全性。
双抗会取代单抗?
目前，双抗药物还有诸多的问题需要逐个击破，包括疗效、安全性和商业化的问题。
安全性问题：双抗的两个靶点如何去协同，是双抗开发的一大难点，除了像CD3这种一边招募一边杀灭肿瘤、拉近空间机制的双抗，如何去平衡两个靶点毒性，该按照哪一个靶点的给药剂量来做，这些都是临床上需要考虑的，而对于晚期肿瘤患者，试验方的的试错机会不多。
生产问题：与单抗不同，双抗在自然界并不存在，而是完全人造的产物，在工艺开发时遇到的蛋白表达量、稳定性和功能上的问题也会比较大。靠着各种低能键结合的双抗，最后如何去进行纯化分离，回收率要到多高才能拉低生产成本。这使得相比于单抗，双抗成本有一个阶梯式升高，而问题是，这多出来的成本，最终转化到生存获益上，到底值不值？
价格问题：双抗药物的价格问题或是其商业化的一大瓶颈。
已上市的双抗药物
鉴于双抗药物潜在的疗效和安全性优势，国内外企业纷纷布局双抗领域，目前，全球共获批15款双抗，涉及的靶点包括CD3、CD19、CD20、EGFR、cMET、PD-1、CTLA-4和BCMA等，探索的适应症包括血液瘤、多发性骨髓瘤、血友病和非小细胞肺癌等。
图6 全球已上市双抗（来源：公开信息）
2023年已有2款产品全球销售额超过10亿美元，其中Roche的艾美赛珠单抗销售额高达46.2亿美元，全球双抗的销售额正在高速增长。2022年至今国内双抗交易持续升温，今年以来已发生7起相关交易，双抗商业化前景还是值得期待的。
三抗、多抗
在四抗药物研发领域，我国百利药业已有3款产品进入临床阶段，分别是GNC-038（PD-L1/4-1BB/CD3/CD19）、GNC-039（PD-L1/4-1BB/CD3/EGFRⅧ）和GNC-035（PD-L1/CD3/4-1BB/ROR1）。GNC-038是百利药业GNC（Guidance navigation and control）平台下首个进入临床的候选药物，也是全球首个成功获批临床的四抗，该药目前正在进行Ⅱ期临床试验。
多特异性抗体疗法具有一定前瞻性，具备“靶向免疫治疗+抑制逃逸”的协同效应，但也存在一定的局限性，例如高度刺激免疫系统可能引发细胞因子释放综合征（CRS）。在CRS中，许多T细胞会同时被激活，导致免疫系统的细胞过度释放细胞因子这种信号分子，引发炎症。
参考来源：
1、单抗VS双抗：孰优孰劣？
https://mp.weixin.qq.com/s/mmN6eap46-Uem3knzsuxxQ
2、双特异性抗体的分类及作用机制
https://mp.weixin.qq.com/s/y9q8ADZQWCc-bQEWFkDU3A
3、推荐学习 | 双抗和多抗药物研发进展
https://mp.weixin.qq.com/s/Rs3gb0DUGvl9jHic2Q0RGQ
5、研报分享| 东方医药专题：双抗交易火热，国产创新成果丰富
https://mp.weixin.qq.com/s/jy2Cx7fgKCPgQbT0xB79IA
