关于EVOLVE
EVOLVE平台能够独特地释放出强效、选择性和整合的T细胞共刺激，从而放大和维持T细胞的肿瘤杀伤能力。该技术能绕过了肿瘤的低免疫原性，有条件地激活适应性免疫和减少T细胞功能障碍。EVOLVE平台的核心功能是激活T细胞的第一信号以及进一步刺激维持T细胞活性的第二信号，其在功能上和再生元的CD28共刺激策略类似，只是不同的是，EvolveImmune Therapeutics选择了CD2，而不是激活能力更强的CD28。CD2搭配CD3，可以进一步强化T的活性。
CD2是一种重要的细胞表面分子，主要功能是参与细胞间的信号传导和细胞黏附，对于免疫细胞的识别和激活起到关键作用。CD2是T细胞和某些亚群的免疫细胞表面的一种糖蛋白，属于免疫球蛋白超家族成员。它广泛存在于T淋巴细胞表面，特别是在辅助性T细胞和某些亚群的细胞上表达较多。它通过与其它细胞表面的分子相互作用，影响免疫细胞的活化、增殖和分化。
在结构上，CD2分子结构包含胞外区、胞内区和跨膜区，其中胞外区负责与其他细胞表面的分子结合，参与细胞间的相互作用。在T细胞的活化、增殖和分化过程中起到关键作用，有助于调节免疫应答。此外，CD2还参与免疫细胞的迁移和组织定位，对于维持免疫系统的稳态具有重要意义。在免疫学中，CD2还与LFA3（CD58）结合，形成免疫突触，这在T细胞和抗原呈递细胞之间的相互作用中非常重要。CD2的表达在记忆T细胞和激活的T细胞上上调，对于记忆T细胞的激活有重要作用，即使存在其他共刺激途径。CD2也是治疗病理性T细胞激活的单克隆抗体的潜在靶点，可以更选择性地靶向记忆T细胞，同时有利于免疫调节。
总的来说，CD2在免疫反应中扮演着重要的角色，涉及T细胞的激活、增殖和免疫突触的形成，是免疫学研究和相关疾病治疗中的一个关键分子。
为什么选择CD2而不是CD28或者4-1BB
在共刺激信号方面，以再生元为先驱的公司选择了活力更强的CD28，虽然其活性最强，但是其是一把双刃剑，同时也可能导致较强的毒性；另外一个被熟知的共刺激信号是4-1BB，但是该靶点经过多年的探索目前进展还是比较有限，同样是毒性和活性难以平衡。
EvolveImmune Therapeutics选择CD2有更深层次的理由，因为CD28或者4-1BB虽然具有较强的激活能力，但是其在TILs中低表达甚至激活不表达。而CD2T做为T细胞激活、增殖和免疫突触的形成关键分子，在TILs中，CD2高表达。
在体外的研究中，与传统的4-1BBL或者CD80，CD86等共刺激受体相比，CD2L的刺激能够更强的促进T细胞活力，扩增，激活并更好的发挥效用功能，而且促进相关细胞因子的释放，而且与其它共刺激信号相比，CD2的作用更持久。
EVOLVE平台可以逆转耗竭T细胞的活性：对于常规的慢性炎症或者是TCE抗体，长时间的刺激激活T细胞会导致T细胞的耗竭，主要表现为活性降低和相关细胞因子的释放减少。而EVOLVE平台开发的分子，在T细胞经过多轮刺激后，依然能够有效激活T细胞并对靶标细胞进行杀伤，相对而言，常规的TCE双抗活性很大程度的降低。
分子设计：对于传统的TCE双抗，CD3高亲和力可以更强的激活T细胞，但是也会导致相关毒副作用的产生，为了解决该问题，临床中基本上都采用Pre-dose减低CRS等风险。而EVOLVE的设计中发现，当抗体对CD3的亲和力处于中等程度时，其能更好的促进T细胞的增殖，并且在T细胞经过多轮刺激耗竭后，依然能更好的逆转T细胞的耗竭状态，从而可以持久深度的激活T细胞，进而达到抗肿瘤的效果。
在安全性方面，其和传统的TCE双抗类似，在外周血中，没有和靶标细胞结合时，不会系统的激活T细胞，而超级激动剂和OKT3会在外周系统激活免疫细胞，因此理论上和传统的TCE一样具有较好的安全性。
在体内的研究中，EVOLVE相关分子可以强劲且持久的抑制肿瘤细胞的生长，而且对于中等亲和力的CD3分子（EVCD3.5），其可以清除所有小鼠中的肿瘤。
诺华虽然没有投资EvolveImmune Therapeutics，但是其是直接下场进行相关药物的开发，最近，根据CDE官网公示，诺华已经提交了其创新型三特异抗体PIT565的临床申请。
根据披露，PIT565是靶向CD19/CD2/CD3的三特异抗体，早在2022年，诺华已经开始探索PIT565在R/R B-NHL和R/R B-ALL的临床疗效，同时其也在今年10月份在clinical trail登记注册PIT565在SLE的临床研究。
总结
共刺激信号一直以来有很大的魅力，各大公司前赴后继，但是目前在双抗领域还没有突破。再生元是CD28共刺激通路的坚定支持者，并且已经开发了多款靶向CD28的双特异抗体，在临床中，一度取得了不错的疗效，但是安全性问题还有待解决。而罗氏及其子公司选择了4-1BB，包括抗体或者融合蛋白，其中中外制药的Dual-Ig值得期待。
