最近（11月12日），Syndax公布了其主要产品——menin抑制剂revumenib的临床试验结果。令人意外的是，尽管revumenib实现了临床试验的主要终点，但公司的股价在12日收盘时却大幅下跌了约25.6%。实际上，这已经不是Syndax首次经历“临床效果显著却股价大跌”的矛盾现象。去年10月份，公司发布的看似正面的消息也曾导致股价下挫。
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Revumenib主要用于两种疾病：携带NPM1基因突变的急性髓系白血病（AML）和具有KMT2A基因重排的急性白血病。最近受到质疑的是针对NPM1突变AML的临床试验结果，而之前引起关注的是KMT2A重排急性白血病的临床数据。
在2022年年末，该公司公布了revumenib的I期临床试验AUGMENT-101的初步结果。
公布的数据表明，KMT2A基因重排的急性白血病患者达到了27%的完全缓解率（CR/CRh），并且这些患者的完全缓解中位持续时间为9.1个月。
然而，到了2023年10月，这些数据出现了明显的下降。合并的KMT2A重排AML患者和所有受试者的CR/CRh率降至23%，较之前的报告下降了4个百分点。同时，完全缓解的中位持续时间也从9.1个月减少到了6.4个月，这明显短于I期试验时的观察结果。
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在这一问题显现之后，Syndax的首席执行官Michael Metzger当时解释称，目前“6.4个月”的持续时间仍有改善的可能。他指出，当前的“6.4个月”数据还涵盖了大约一半仍在接受治疗和处于缓解状态的患者，因此现在下结论还为时尚早。他提到，有几名患者仍在继续接受治疗，预计这一持续时间将会有所延长。
尽管存在这样的数据波动，但这似乎并未阻碍Syndax推进其上市进程。今年12月26日是FDA的PDUFA决策日，届时revumenib将面临FDA的最终审批。
从作用机制来看，menin抑制剂主要针对的是menin与KMT2A形成的复合物异常导致的癌变。在细胞核内，menin作为一种支架蛋白，与KMT2A等蛋白相互作用，参与调控基因的转录过程。在某些类型的白血病中，如前述两种适应症，menin与KMT2A的相互作用出现异常，这可能导致与白血病相关的基因（例如HOX、MEIS1等）表达失控，从而引发白血病。
然而，不可否认的是，使用menin抑制剂可能会遇到耐药性问题，这种耐药性通常是由于获得menin突变引起的，这种突变会阻止抑制剂的结合，并可能导致临床复发。
先前发表的研究已经表明，在患者进入第二个治疗周期后，可能会出现耐药性。这种担忧也延伸到了NPM1突变AML的情况中。此次NPM1突变AML的临床数据未达预期，未来可能难以与竞争对手抗衡，人们不禁担忧，接下来的临床试验结果是否会更不理想。
本次公布的NPM1突变AML临床数据主要在与竞争对手的比较中显得逊色。Kura Oncology公司开发的Menin抑制剂ziftomenib，在针对NPM1突变AML的KOMET-001临床试验中，以600mg剂量治疗时，有35%（7/20）的患者实现了完全缓解。相较之下，revumenib的CR+sCR率仅为23%（15/64），这一比较结果无疑给revumenib带来了不小的压力。尽管参与试验的患者数量众多，但未来是否会重演KMT2A重排适应症中数据下降的情况，这仍然是一个值得关注的问题。毕竟，市场普遍预期的CR+sCR率应该超过27%。
在同领域的其他竞争产品中，住友制药的enzomenib在一项涉及13例患者的小规模临床试验中，CR+sCR率也大约为23%。此外，Menin抑制剂领域还有其他竞争者，包括第一三共的DS-1594、和黄医药的HMPL-506、烨辉医药的BN104以及强生的JNJ-75276617等，未来市场竞争的激烈程度不容小觑。
总体来看，最新公布的数据对Syndax而言并非利好，尤其是在公司刚刚与Royalty Pharma达成交易之后。这笔交易意味着Royalty Pharma将获得Syndax另一核心产品Niktimvo的版税收入分成。而此次公布的临床数据可能会降低市场对另一核心产品revumenib未来收益的预期。
参考来源：
Wang ES, et al. Ziftomenib in relapsed or refractory acute myeloid leukaemia (KOMET-001): a multicentre, open-label, multi-cohort, phase 1 trial.Lancet Oncol . 2024 Oct;25(10):1310-1324. doi: 10.1016/S1470-2045(24)00386-3.
https://ir.syndax.com/news-releases/news-release-details/syndax-reports-third-quarter-2024-financial-results-and-provides
https://ir.syndax.com/static-files/0c985b19-5533-41c6-b38f-86ff9e57259d
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