2024年11月12日,Zucara Therapeutics宣布,公司获得赛诺菲和PXV Fund I约2000 万美元的战略融资,作为该公司B轮融资的一部分。作为回报,赛诺菲获得ZT-01的独家优先谈判权。
此次融资还将资助ZT-01正在进行的 2a 期试验的剩余部分,旨在评估 ZT-01 对1 型糖尿病(“T1D”)患者夜间低血糖事件的影响。
关于ZT-01
ZT-01是一款生长抑素2型 (SSTR2)受体拮抗剂,能够预防使用胰岛素疗法的人发生低血糖。该药物每日一次,在1型糖尿病的治疗中具有潜在“同类首创”的作用机理。
1b 期概念验证试验显示:(1)近 90% 的受试者在服用 ZT-01 后胰高血糖素显著增加。(2)与安慰剂相比,采用3 mg和 20 mg ZT-01 ,分别导致峰值胰高血糖素相对于基线平均变化 14 pg/mL 和 20 pg/mL(p<0.0001);16名受试者胰高血糖素比安慰剂增加了10 pg/mL以上。(3)研究未观察到严重的不良事件。
临床前试验在腹膜内或皮下给药,以评估 ZT-01的药代动力学,显示:(1)腹腔给药后1小时内,ZT-01的血浆Cmax比早期的SSTR2抑制剂候选药物PRL-2903高10倍以上。(2)ZT-01经腹腔和皮下24小时暴露量分别为4.7倍和11.3倍。(3)在给药、PRL-2903或ZT-01后,达到超过3.0 mmol/L的低血糖的中位时间分别为60分钟、70分钟和125分钟。(4)注射ZT-01的大鼠在胰岛素给药后,血糖最低点明显高于PRL-2903。(5)在降糖钳夹期间,ZT-01比PRL-2903使胰高血糖素峰值反应提高了约4倍。
关于SSTR2药物
胰腺生长抑素 (SST)是一种多功能的多肽激素,由大脑、胃肠道、视网膜、免疫和神经内分泌细胞以及胰岛D细胞对不同的刺激产生。SST作为不同细胞功能的内源性抑制性调节因子,能调节发育、增殖、代谢、分泌和神经等过程,主要通过结合5种生长抑素受体(SSTR1-5)发挥广泛的生物效应。
对于没有糖尿病的人来说,α 细胞会分泌胰高血糖素,向身体发出信号,释放自己的葡萄糖储备,以防止或逆转低血糖。然而,对于胰岛素依赖型糖尿病患者(包括患有 1 型糖尿病和胰岛素依赖型 2 型糖尿病的人),有证据表明,SST分泌增多会抑制 α 细胞释放胰高血糖素。
目前,基于SSTR2靶点特性有多种药物开发形式:如核药、SSTR2激动剂、SSTR2拮抗剂、多肽偶联药物等,适应症涵盖肿瘤、罕见疾病、内分泌及代谢领域。
关于1型糖尿病
糖尿病是危害人类健康最常见的慢性疾病之一,我国已经成为全球糖尿病患病人数增长最快的国家,18岁以上人群糖尿病患病率超过10%。近年来,糖尿病发病年轻化也是不容小窥的公共卫生问题。根据2019年世界卫生组织(WHO)最新的糖尿病分型标准,糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、混合型糖尿病、未分类型糖尿病、特殊类型糖尿病。
1型糖尿病的病人是由于免疫系统的破坏导致的,主要是免疫系统对胰岛β细胞的破坏,造成绝大部分的胰岛β细胞受到严重的损害,导致胰岛β细胞死亡。残留的胰岛β细胞比较少,产生的胰岛素,不能满足身体的需要,造成血糖的升高。据推测,全球可能有230万人患有1型糖尿病。根据翁建平教授等人在2010~2013年调查发现,中国所有年龄段的T1DM发病率估计为1.01/10万人年。
除了每天注射胰岛素外,T1D患者还需要采取严格的管理计划,包括定期监测血糖、健康饮食和体育锻炼。
关于赛诺菲在糖尿病领域的布局
赛诺菲在全球糖尿病市场都占据着领先地位,布局了多款小分子降糖药和胰岛素、多肽药物;其中,代表药物甘精胰岛素利司那肽同时含有基础胰岛素与GLP-1 RA双重组分,一天一针就能有效控制患者的空腹血糖和餐后血糖,有效减少了注射次数,控糖简便且全面。
在1型糖尿病领域,早在2015年,赛诺菲曾与Lexicon达成17亿美元的授权协议,获得索格列净除日本之外的全球独家权利。然而在2019年7月,赛诺菲宣布与Lexicon终止合作,理由是在治疗伴有中度(3期)和重度(4期)慢性肾脏病(CKD)的2型糖尿病患者中开展的2项III期研究(SOTA-CKD3、SOTA-CKD4)中,数据没有达到赛诺菲的预期目标。
2023年3月,赛诺菲以每股25.00美元现金,股权价值约为 29 亿美元收购Provention Bio,将包含替利珠单抗在内多款自免药物收入囊中。替利珠单抗(teplizumab)是第一种可预防/延缓特定人群发展为临床T1D(3 期T1D)的疗法,是继一个世纪前胰岛素问世以来,T1D治疗方面取得的第一个重大进展。2022年11月,替利珠单抗(商品名:Tzield)获FDA批准延迟2 期T1D成人患者和8 岁及以上儿童患者的3期T1D的发病。2024年8月,替利珠单抗注射液的上市申请获CDE受理并纳入优先审评,用于成人和8岁及以上儿童1型糖尿病2期患者,以延缓3期T1D发病,有望成为我国首个1型糖尿病延缓发病治疗药物。
公司在糖尿病领域布局的临床阶段药物