无敌了，这多组学思路发12分都嫌低！GBD分析+孟德尔随机化+NHANES分析+网络毒理学+代谢组学，江南大学团队新作太全面了！

文摘 2024-10-27 18:00 上海

老方携孟德尔随机化（MR）文章如约而至~

大家还记不记得老方前面多次提到：后面MR会卷思路和工作量，未来MR分析的发展大趋势大概率是要走联合思路的，可以多种MR分析联合，也可以联合其他组学、联合机器学习、单细胞分析等热门方法、联合湿实验···

从今天要分享的这篇文章来看，事实证明就是这样的，趋势已经显现，现阶段准备发高分MR的宝子建议考虑设计联合思路了！ps：不会MR选题？复杂思路设计有困难？老方来帮你！专业团队，丰富实战经验，选题、分析都不在话下，有需要滴滴我吧~

下面看文章，该文章由江南大学附属医院团队发表：利用多组学分析阐明镉诱导的铁死亡影响癫痫发作严重程度和焦虑样行为的机制。从选题方向上看，重金属镉暴露主题比较新颖，其与铁死亡相关研究较少，创新性高；从思路设计上看，文章思路设计的非常丰富，整合了GBD数据库观察性分析、遗传学（MR分析）、NHANES数据库分析、代谢组学、网络毒理学、机器学习分析和动物实验来综合分析，环环相扣，多重验证，结果可靠性强。总的来说，这个文章是个不可多得的联合思路，发到12分+都嫌它发低了，非常适合想做MR升级分析的宝子们学习观摩！选题拿不准、思路搞不定都可以找老方评估设计哦，老方可是专业的，尽量让你的发文少走点弯路，抓住风口赶紧发文！

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题目：通过铁死亡途径研究镉暴露对癫痫小鼠癫痫发作严重程度和焦虑样行为的潜在风险：一种综合多组学方法

杂志：Journal of Hazardous Materials（IF=12.2）

发表日期：2024年9月

研究背景

镉是工业活动产生的有毒重金属，对儿童尤其具有神经毒性风险。虽然癫痫发作在儿童中很常见，但镉与癫痫发作活动之间的联系尚不清楚。铁死亡是一种铁依赖性细胞死亡，是癫痫发作引起的海马损伤和相关焦虑的关键。本研究旨在阐明这些机制并评估镉暴露的更广泛影响。

研究思路

该研究首先通过对长期接触镉的工人（>10 年）的GBD观察性研究、NHANES 分析、孟德尔随机化分析、尿液代谢组学和机器学习分析，探讨了慢性镉暴露对炎性细胞因子、铁死亡相关基因表达以及脂质和铁代谢的影响。其次，通过人类疾病和金属相关基因靶点的公共数据库，以及治疗性分子分析，确定镉对癫痫发作症状毒性的关键人类基因靶点。最后，利用小鼠行为测定、T2 MRI 和 MRS，探索长期接触镉如何破坏大脑中铁和脂质代谢，从而触发海马铁死亡的证据。

主要结果

1. 镉暴露可能诱发神经元铁死亡，并对癫痫发作症状构成风险

作者利用GBD数据库初步探讨了全球职业镉暴露的潜在风险，发现2021 年中国全国和各地区与职业镉暴露相关的残疾调整寿命年数较高，并且从 1991 年到 2021 年，中国的残疾调整寿命年数呈显著上升趋势，与其他主要亚洲国家相比，中国 2021 年的残疾调整寿命年数比率较高（图1）。作者招募了一组观察性队列（包含15名镉暴露超过10年且无癫痫史的工人）以研究镉暴露与铁死亡相关基因以及促炎细胞因子水平变化之间的联系（图2）。随后进行了孟德尔随机分析，以探讨铁死亡相关基因与局灶性癫痫发作之间的联系。结果表明，DMT1 表达与局灶性癫痫发作症状之间存在遗传关联，这可能是由于镉暴露直接影响了 DMT1，导致细胞亚铁离子水平升高（图3）。此外，作者还利用NHANES 数据库中的完整细胞计数信息，通过单变量和多变量逻辑回归分析探讨了镉诱导的炎症和癫痫发作之间的关联。结果显示，单变量和多变量分析都强调了单核细胞百分比和红细胞分布宽度（RDW）与癫痫发作症状的相关性，这可能是由于它们与炎症密切相关（图4A, B）。

图1：GBD数据分析

图2：观察性队列分析

图3：MR分析

图4：NHANES数据分析

2. 尿液代谢组学和网络毒理学分析

为了深入探讨镉暴露诱导的铁死亡在癫痫发作中的潜在机制，作者首先进行了人体尿液代谢组学分析，以进一步证明镉暴露诱导的差异代谢和铁死亡途径之间的关联。结果显示，镉暴露组有 200 个差异表达的代谢物，Reactome 富集分析强调了甘油磷脂代谢和 SLC 转运体紊乱功能的富集（图4）。通过机器学习分析，从200 个差异代谢物中确定关键的差异代谢物，SVM模型和随机森林模型识别出的关键差异代谢物取交集，得到2个参与镉暴露毒性效应的关键差异代谢物PI(22:1(11Z)/0:0)和PC(22:4 (7Z,10Z,13Z,16Z)/14:0)，这两个代谢物均参与铁死亡的发生（图5）。随后进行网络毒理学分析，鉴定了192 个涉及镉暴露对癫痫发作毒性效应的潜在人类基因靶点，对其进行功能富集分析和PPI网络分析，发现IL-6和NF-κB在镉诱导的神经毒性对癫痫发作的影响中起关键作用。最后，利用 Enrichr 和 CMAP 数据库，根据中枢基因分析结果确定了潜在的治疗方案，两个数据库都强调了褪黑激素的治疗潜力（图6）。综合以上结果表明，镉对癫痫发作的不良影响涉及脂质和铁代谢，以及依赖于Nrf2的铁死亡途径，IL-6可能是镉暴露引发的验证反应的上游分子，激活NF-κB P65途径，随后通过Keap1/Nrf2途径改变Nrf2的表达。而褪黑激素可能通过调节这些与铁死亡相关的基因靶点，减轻镉诱导的铁死亡加剧的癫痫发作严重程度。（ps：这里的计算工作量比较大，自己的电脑可能跑不动，老方这里有服务器租赁服务，新朋友还可以免费试用哦~）

图4：尿液代谢组学分析

图5：机器学习分析

图6：网络毒理学分析

3. 体内实验验证

作者利用癫痫小鼠模型研究镉暴露对癫痫小鼠的影响以及褪黑激素对这些影响的缓解作用。通过新物体识别（NOR）测试、莫里斯水迷宫（MWM）测试和高架十字迷宫（EPM）测试检测镉暴露对认知障碍和焦虑症状的影响，发现镉暴露通过诱导铁死亡加剧了癫痫小鼠的癫痫发作严重性、认知功能障碍和焦虑样行为，而褪黑素和铁死亡抑制剂Fer-1能缓解癫痫发作（图7，图8）。随后深入探索了铁死亡机制，发现褪黑激素可能通过调节脂质和铁代谢并激活Nrf2依赖的铁死亡途径来减轻镉暴露对癫痫小鼠的毒性（图9，图10）。

图7：镉暴露对癫痫小鼠的影响

图8：行为学实验

图9：核磁共振成像实验和 Nissl 染色分析

图10：探索褪黑激素对镉诱导的海马神经元铁中毒的神经保护机制

小结

这个多组学文章简直太丰富了，老方觉得发12分+都有点亏啊，应该可以冲击更高分的！尤其是思路层面整合GBD分析、观察性队列分析、MR分析、代谢组学和网络毒理学分析，设计非常全面、逻辑很完整，整体创新性很高。另外，最后还在体内动物实验中验证功能探索机制，研究更加深入，真是一篇不可多得的好文章，小伙伴们赶紧学起来！不论是MR分析还是多组学分析，未来都是走联合思路的，并且越往后竞争越激烈，所以抓紧上车才是正解！现在还想用MR分析、多组学分析发高分的朋友，老方推荐联合思路，复杂思路不知如何设计？分析实现有难度？有需要随时联系老方！专业团队为你保驾护航，1V1定制创新思路和分析~

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