是不是每年过年回家，亲戚就会轮番问候：“怎么还在读书啊？读博呀，那毕业都快30啦…… 什么时候结婚呀，趁着年轻赶紧生孩子……”
其实放眼望去，现阶段生育年龄不断延迟已经成为一个普遍现象，越来越多的人选择在事业有成后再考虑生育问题。也会因为工作/科研压力等原因而推迟生育计划，但是作为高龄父亲确实存在一系列潜在的风险。
黄荷凤院士，图源网络
离开浙江大学十年后，中国科学院院士黄荷凤全职回归，现任浙江大学医学院院长一职
今天老方要分享的这篇文章围绕“高龄父亲”这个主题展开了一系列研究。近期，复旦大学黄荷凤院士团队在《Journal of Neuroinflammation》上发表了题为“Advanced paternal age exacerbates neuroinflammation in offspring via m6A modification-mediated intergenerational inheritance”的研究论文。团队发现父亲年龄增长（Advanced Paternal Age, APA）会通过m6A修饰介导的跨代遗传，加重后代的神经炎症。APA子代小鼠表现出认知障碍和类似自闭症的行为，这与神经炎症和小胶质细胞过度激活有关。此外，Nr4a2基因在APA子代中的表达受到抑制，而m6A阅读蛋白Ythdc1的表达增加，这可能是导致子代异常行为的关键分子机制。在技术应用上的亮点是，作者使用m6A RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）和RNA免疫沉淀测序（RIP-seq）来研究父代精子和子代海马体中的m6A修饰谱。Ps：文章还想上升一个档次不妨试试干湿结合，没有测序数据？咱们还有公开数据集可以助力，相互佐证，让证据链更加完整，审稿人更青睐哦，院士都在用的上分利器，不来试试吗？感兴趣就来滴滴老方评估课题吧~
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题目：父亲高龄会通过m6A修饰介导的代际遗传加剧后代的神经炎症
杂志：J Neuroinflammation
影响因子：IF=9.3
发表时间：2024年10月
研究背景
随着生育年龄的推迟成为全球趋势，高龄父亲对子代健康的影响越来越受到关注。先前的研究已经表明，高龄父亲与子代的不良妊娠结果和健康问题有关，但其背后的机制尚不清楚。因此，探索父龄增长如何影响子代的神经发育和行为，以及这些变化是如何在分子层面上传递的，对于改善下一代的健康和减少慢性疾病的经济负担具有重要意义。
研究思路
关键科学问题
1)父系高龄如何影响子代的行为和神经发育？
2)这些影响如何在分子层面上通过表观遗传修饰，特别m6A RNA修饰来介导？
带着问题，咱们看下面的实验步骤和结果，作者的思路就显而易见了~
研究结果
1.行为障碍的表型特征
作者使用先进的父系年龄（APA）小鼠模型观察到的子代小鼠在三个阶段的社交行为和认知功能上的障碍。通过三箱测试、Y型迷宫测试和新物体识别测试，研究发现APA子代小鼠展现出社交互动能力下降和认知功能受损，表现为与陌生小鼠互动时间减少和对新物体探索行为的降低。
2.神经炎症和小胶质细胞过度激活
APA子代小鼠海马体中神经炎症的标志物和小胶质细胞激活的增加。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）和免疫荧光分析，研究者发现与年轻父系年龄（YF）相比，APA子代小鼠海马体中的促炎细胞因子水平升高，而抗炎细胞因子水平降低，表明了神经炎症的存在。此外，小胶质细胞的数量和活化状态也有所增加。
3.m6A修饰在精子和子代海马体中的变化
通过MeRIP-seq技术，作者发现APA父代精子和子代海马体中m6A修饰的基因表达谱发生了显著变化，特别是在与突触传递和神经元发育相关的通路上。这些变化可能通过表观遗传的方式影响子代的神经发育。
4.Ythdc1对Nr4a2表达的调控作用
通过qPCR、WB和RIP-seq技术，作者发现Ythdc1蛋白在APA精子和子代海马体中的表达增加，并且与Nr4a2基因的m6A修饰水平呈正相关。这表明Ythdc1可能通过识别并调节Nr4a2基因的m6A修饰，影响其在子代中的表达，进而影响神经炎症和行为表现。
文章小结
该研究综合了行为学、分子生物学和表观遗传学方法，系统地研究了高龄父亲对子代神经发育的影响（APA父代精子及子代海马体中的m6A修饰谱），探索了这些修饰如何影响关键基因的表达，为理解APA对子代健康的长期影响提供了科学依据。
得出结论：
(1)APA可导致F1后代出现行为异常，其潜在机制涉及m6A修饰介导的表观遗传变化。
(2)Nr4a2和Ythdc1可能是治疗跨代遗传神经炎症的潜在靶点。
要说发文“套路”最懂的人舍老方其谁？干湿结合一定是的首要选择，有想法就要第一时间实践，说不定你的好文章已经在路上啦~感兴趣课题设计和生信分析的朋友，随时欢迎滴滴老方帮你评估课题~
老方有话说
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