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1. 该研究通过结合代谢组学和蛋白质组学数据，提供了一个全面的视角来探究心脏疾病的潜在生物标志物和药物靶点。这种多组学方法能够揭示疾病过程中代谢物和蛋白质之间的复杂相互作用。
2. 该研究涉及的样本规模很大，包括多达86,507名参与者的代谢物数据和35,559名参与者的蛋白质数据，提供了强有力的统计学支持。
3. 该研究利用MR方法来评估代谢物和蛋白质与心脏疾病之间的因果关系。MR是一种利用遗传变异作为工具来推断因果关系的流行病学方法，有助于区分关联是因果关系还是仅仅是相关性。
该文通过大规模的多组学数据整合、MR方法的应用、药物靶点的识别与验证，以及生物学通路分析，为心脏疾病的诊断、治疗和药物开发提供了新的科学依据和潜在的干预策略。
PS：孟德尔随机化仍是当下适合临床发文的优选，如果您拿不准选题、没有思路或者不会分析，都可以找老方~我们的专业团队，定能为您扫清科研路上的一切障碍！
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题目：整合代谢组学和蛋白质组学来识别心力衰竭和心房颤动的新药物靶点
杂志：Genome Medicine
影响因子：10.4
发表时间：2024年10月
公众号后台回复“666”领取原文PDF，文献编号：20241025
研究背景
心房颤动（AF）和心力衰竭（HF）是常见的心脏病类型，患者的心脏和心肌细胞表现出代谢改变，以心脏病为特征的代谢变化可以为药物开发提供信息。本研究旨在旨在鉴定与心脏病相关的新型血浆代谢物和蛋白质。
数据来源
AF、HF、扩张型心肌病（DCM）、非缺血性心肌病（NICM）的遗传数据来自既往研究。顺式-蛋白质相关的遗传数据来自8项全基因组关联研究（GWAS）。
研究思路
首先，获取参与者测量的174种代谢物数据，并进行全基因组MR以鉴定与AF、HF、DCM 和NICM相关的代谢物。其次，利用参与者测量的1567种蛋白质数据，并使用MR来识别影响已识别代谢物和所考虑的心脏结局的蛋白质。，接着，对血浆代谢物和心脏结局有一致影响的蛋白质进行了三角测量和优先排序，并映射到生物途径。
主要结果
1. 代谢物对心脏结局的影响
通过MR分析，在174种代谢物中鉴定了35种与一种或多种心脏疾病相关的代谢物。酰基肉碱（ACs）在DCM患者中富集，较高的十六酰基肉碱值、十八烷基肉碱值、十八碳二烯基肉碱值与较低的DCM风险相关，而较高的丁酰肉碱值与较高的DCM风险相关。磷脂酰胆碱（PCs）在HF患者中富集，并且与HF相关的所有13个PC均产生了风险增加效应。AF受到17种血浆代谢物的影响，其效应更为一致。较高的血浆牛磺酸值与较低的NICM风险相关（图1）。
图1 与至少一种心脏结局相关的血浆代谢物
2. 蛋白质对代谢物值和心脏结局的影响
通过评估1567 种血浆蛋白与与心脏病发作有关的35种代谢物的关联，确定了686个蛋白质与一种或多种代谢物相关。根据与心脏结局的相关性确定蛋白质的优先级，确定了241 种蛋白质，通过鉴定对代谢物和心脏结局具有方向一致影响的蛋白质，进一步是筛选至87 种蛋白质，其中5种蛋白质在心脏组织中不表达，其余82种蛋白中的 6 种（ANX11、DNJA4、NAR3、PLXA1、RF1ML 和 TIG1）在心脏中显著过表达（图 1）
图2 影响心脏疾病的方向一致蛋白亚群在心脏组织中mRNA表达的百分比
3. 药物靶标
通过ChEMBL和BNF数据库检索，确定了17种可成药蛋白质（正在研发中的化合物）和21种被药物治疗的蛋白质（已批准的化合物），其中11种药物靶标具有已知的心脏适应症、副作用或两者兼有（图3）。
图3 优先用药或可用药蛋白对心脏结局影响的森林图
4. 生物学途径的富集分析
使用Reactome知识库在优先蛋白质中识别出3个富集通路，涉及7个优先蛋白质。具体来说，GFRA1、KPCA和RET参与了“RET信号”通路，TPSN和ERAP1参与了“抗原呈递：I类MHC分子的折叠、组装和肽装载”，ACES和NEC1参与了“生长素释放肽的合成、分泌和脱酰基”通路。
文章小结
该研究确定了与心房颤动（AF）、心力衰竭（HF）、扩张型心肌病（DCM）、非缺血性心肌病（NICM）相关的35种代谢物和38种已用药或可用药蛋白，为心脏疾病中的相关代谢物和蛋白提供了证据，指明了涉及的通路，并为临床前药物开发提供了相关的靶点优先级。想进行药靶孟德尔随机化的朋友，该文可做参考！想要更多创新思路，或者需要指导分析的朋友，欢迎来找老方设计思路、定制分析~
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