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下面继续今天的正题——文献分享......
今天，再为大家分享一篇乳酸化修饰相关文章，乳酸化修饰，大家应该都不陌生了，宛如一匹黑马，频繁登上Nature、Cell等顶刊，其热度也是迅速飙升。今天的这篇文章是西南医科大学附属医院神经外科江涌教授与四川大学华西医院和中国科学技术大学等团队共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.7）上发表的题为Astrocytic LRP1 enables mitochondria transfer to neurons and mitigates brain ischemic stroke by suppressing ARF1 lactylation的研究论文。该研究首次揭示了LRP1通过调节细胞代谢影响ARF1乳酸化修饰，进而调控星形胶质细胞-神经元细胞间线粒体转移的作用机制。值得注意的是，这一过程可以拮抗脑缺血后神经损伤。
江涌，博士/硕士研究生导师、西南医科大学脑科学研究所所长。长期致力于脑血管疾病及颅脑创伤的基础与临床研究，对该领域发展动向有良好的预见性。先后主持5项国家自然科学基金、国家科技部项目、中央引导地方科技项目、四川省杰出青年基金等科研课题。以第一或通讯作者于Cell Metabolism、Brain等杂志发表论文100余篇。
这篇文章以国自然新宠“乳酸化修饰”作为研究切入点，结合了细胞生物学、分子生物学、神经科学、代谢组学和临床研究等多个学科的研究方法，在利用细胞模型进行机制探究时，不仅使用了细胞系模型，还同步采用原代细胞模型进行双重验证。此外，不仅在细胞和小鼠模型中进行了验证，还在人类患者中进行了初步的临床验证，增强了发现的转化潜力。整体研究设计严谨且有新意，看完你有什么想法吗？思维如灵动的火花四溅，却苦于不知如何有序开展？那就来戳戳老方吧！老方助你理清思路，顺利发文！
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题目：星形细胞LRP1通过抑制ARF1乳糖化，使线粒体转移到神经元，减轻缺血性脑卒中
发表时间：2024年9月
研究背景
脑缺血性中风是全球范围内导致死亡和残疾的主要原因，其特点是脑血流中断导致脑组织缺氧和能量底物供应不足，进而引发线粒体功能障碍和细胞生物能量应激。低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）是一种多功能细胞表面受体，先前研究表明其与神经退行性疾病的发生有关，但其在脑缺血中的作用尚不完全清楚。近年来的研究发现星形胶质细胞可以通过向受损神经元转移健康的线粒体来帮助恢复神经细胞健康，但控制这种线粒体转移的分子机制尚未完全阐明。
研究思路
研究主要结果
1.星形胶质细胞LRP1促进星形胶质细胞到神经元的线粒体转移
结果表明，星形胶质细胞中的LRP1通过减少乳酸产生和ARF1的乳酸化，促进了健康线粒体从星形胶质细胞向神经元的转移，并保护了神经元免受缺血再灌注损伤。
2.Lrp1的沉默作用促进了星形胶质细胞的糖酵解和乳酸代谢
结果表明，LRP1的缺失导致星形胶质细胞中葡萄糖摄取和糖酵解中间体的增加，乳酸产生增加，以及与糖酵解相关的酶活性和蛋白表达水平上调。此外，LRP1缺失的星形胶质细胞显示出OCR和ECAR的增加，表明线粒体氧化磷酸化和糖酵解活性增强。这些发现揭示了LRP1在调节星形胶质细胞代谢和线粒体转移中的重要作用。
3.乳酸抑制星形胶质细胞的功能性线粒体释放
结果表明，低氧或抑制线粒体呼吸链复合体I导致乳酸产生增加，同时减少了胞外线粒体和ATP水平，提示低氧抑制线粒体释放。相反，抑制糖酵解增加了胞外线粒体和ATP产生。LDH的抑制或敲低降低了乳酸产生并增加了胞外线粒体和ATP水平，这些效应可以通过补充乳酸来逆转。此外，实验还证实了乳酸浓度梯度处理可以剂量依赖性地抑制胞外线粒体和ATP水平，表明乳酸足以抑制线粒体释放。这些发现揭示了乳酸在调节星形胶质细胞线粒体释放中的作用。
4.ARF1 K73乳酸化介导lrp1诱导的线粒体释放
结果表明，Lrp1的敲低导致星形胶质细胞中全局蛋白赖氨酸乳酸化水平升高，特别是ARF1在赖氨酸73位点的乳酸化增加。ARF1的乳酸化状态调控了线粒体的释放，其中ARF1 K73R突变阻止了乳酸化修饰并导致线粒体释放增加，而模拟乳酸化的ARF1 K73Q突变则激活了ARF1并进一步抑制了线粒体释放。这些发现揭示了ARF1乳酸化在调节星形胶质细胞线粒体释放中的关键作用。
5.lrp1调控的星形细胞线粒体转移可减轻脑缺血-再灌注损伤
结果表明，星形胶质细胞中LRP1的缺失减少了星形胶质细胞向神经元的线粒体转移，并且加剧了小鼠脑缺血模型中的缺血再灌注损伤。此外，通过脑部磁共振成像和神经功能测试，发现LRP1的缺失增加了脑梗死面积并恶化了神经功能。这些发现强调了LRP1在线粒体介导的星形胶质细胞-神经元交流中的保护作用。
6.星形胶质细胞ARF1-K73乳酸化减少线粒体转移，加重脑I/R损伤
结果表明，减少ARF1的乳酸化（通过ARF1 K73R突变）可以增加星形胶质细胞源性线粒体在神经元中的转移，并减少脑缺血再灌注损伤，改善神经功能。相反，模拟乳酸化的ARF1 K73Q突变则减少了线粒体转移，并加剧了脑缺血损伤。此外，人体研究中发现，缺血性中风患者的CSF乳酸浓度显著增加，并且乳酸浓度与梗死面积呈正相关，与CSF中的星形胶质细胞线粒体数量呈负相关。这些发现进一步证实了LRP1通过调节ARF1乳酸化在线粒体介导的星形胶质细胞-神经元交流中的保护作用。
文章小结
该研究使用了体外细胞培养和体内动物模型，实验设计清晰，步骤详细，各式技术可谓是应接不暇，但均为生物学研究中常用的技术，易于复现。大家看完是不是已经有了新idea？学会了这篇的思路设计，既能缩短时间，拓展一下，还可能一举拔得国自然的头筹！需要更多新颖思路的朋友速来滴滴老方吧~
老方有话说
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