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1. 该研究利用机器学习算法开发了一个线粒体相关的程序性细胞死亡（PCD）特征（MPCDS），并经验证其在多个队列中显示出优越的预后性能，这为肺腺癌（LUAD）患者提供了一种新的风险评估工具，并可能促进个性化免疫治疗策略的发展！
2. 该研究利用单细胞RNA转录组数据探索了MPCDS在不同细胞类型中的分布，为理解肿瘤微环境中的细胞间相互作用提供了新视角。
3. 该研究发现核苷二磷酸激酶4（NME4）是MPCDS中的关键基因，并揭示了其在LUAD进展和免疫调节中的重要作用，为LUAD的治疗提供了新的潜在靶点。
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题目：利用线粒体程序性细胞死亡动力学提高肺腺癌的预后准确性和免疫治疗疗效
杂志：Journal for Immunotherapy of Cancer
影响因子：10.3
发表时间：2024年10月
公众号后台回复“666”领取原文PDF，文献编号：20241031
研究背景
肺腺癌（LUAD）是一种高度异质性的疾病，对准确的预后预测提出了重大挑战。线粒体在真核细胞的能量代谢中起着核心作用，可以影响程序性细胞死亡（PCD）机制，这在肿瘤发生和癌症进展中至关重要。然而，线粒体功能和PCD在LUAD中相互作用的预后意义需要进一步研究。
数据来源
LUAD的转录组学、拷贝数变异（CNV）、突变、H&E玻片和临床数据来自TCGA数据库。6个转录组数据集（GSE13213、GSE26939、GSE29016、GSE30219、GSE31210、GSE42127）来自GEO数据库。3个LUAD免疫治疗队列（OAK数据集，20个POPLAR数据集，21个NG数据集22）和3个泛癌症免疫治疗队列（GSE91061数据集，phs000452数据集， Braun_2020数据集）来自既往研究。涵盖21种肿瘤的泛癌症队列数据来自UCSC。2个单细胞数据集（（GSE189357、HRA001130）来自GEO数据库和BIG Data Center。线粒体和PCD基因来源于既往研究。
研究思路
首先，通过分析7个队列的LUAD患者数据，利用机器学习开发线粒体相关PCD特征（MPCDS），并使用6个免疫治疗队列和包含21种肿瘤类型的泛癌症队列进行验证。其次，通过内部肺腺癌组织队列研究证实了核苷二磷酸激酶4（NME4）的预后意义。最后，通过体内外实验探讨了NME4在免疫排斥中的作用。
主要结果
1. 预后MPRGs的鉴定和分析
通过差异表达基因（DEG）分析、单因素Cox分析鉴定出92个与预后相关的MPRGs。通过GO、KEGG富集分析显示，MPRGs主要富集于线粒体成分、调控自噬、凋亡、PI3K-Akt等信号通路中。通过拷贝数变异（CNV）分析表明MPRGs变化频繁，其中STYXL1和STAT1表现出最广泛的CNV扩增（图1）。
图1 预后MPRGs的鉴定和分析
2. MPCDS的开发和验证
利用92个与预后相关的MPRGs的表达谱，通过机器学习结合算法开发了MPCDS，通过平均C指数确定Lasso Stepcox算法成为最优模型。在7个队列中验证其预测性能，与低MPCDS组相比，高MPCDS组的患者表现出更差的预后；在3个LUAD免疫治疗队列和3个泛癌症队列中，低MPCDS组在治疗后表现出更好的预后，低MPCDS组更适合PD-1、CTLA-4或它们的联合治疗（图2）。通过比较发现，MPCDS在预测LUAD患者预后方面的表现超过了其他临床特征，MPCDS在所有数据集中的预测表现优于114个先前发表的LUAD相关特征，表明MPCDS是一种有效的预后预测因子。
图2使用机器学习构建和验证MPCDS
3. 高、低MPCDS组的免疫浸润和调节基因表达
通过比较两组基因组水平、免疫调节基因的相对表达水平，并使用深度学习方法评估HE染色玻片上的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）分数，结果显示，低MPCDS组TIL分数更高，低MPCDS组的IFNG水平也更高；低MPCDS组更有利于MHC II类分子和共刺激分子的激活，而高MPCDS组则表现出MHC I类分子和某些共抑制分子的激活。通过ssGSEA算法计算高、低MPCDS组之间的免疫浸润细胞丰度和免疫相关途径活性。结果显示，低MPCDS组具有更高的免疫细胞丰度（图3）。
图3 高、低MPCDS组免疫细胞浸润及基因组差异
4. MPCDS在不同细胞类型中的分布和细胞间相互作用
通过单细胞RNA转录组数据分析显示，在高MPCDS组中，循环细胞的比例更高，而B细胞、浆细胞和NK/T细胞等免疫细胞的比例更低。通过细胞间通讯分析显示，高MPCDS组的细胞间通信更强，输出和输入信号更强（图4）。
图4 不同细胞类型MPCDS的单细胞分析
5. NME4作为潜在的致癌生物标志物
选择性研究关键模型基因NME4，通过相关性分析、表达分析，结果提示NME4可能在调节肿瘤免疫中发挥作用（图5）。通过CCK-8检测、菌落形成实验、Transwell实验等，结果表明，NME4作为一种致癌基因，调节LUAD细胞的增殖能力。通过分析NME4与免疫细胞浸润的关系，发现NME4与免疫细胞排斥有关。通过动物实验显示，NME4敲低可增强CD8 T细胞的浸润和功能，从而显著提高抗PD-1治疗的疗效。以上结果表明，NME4通过抑制CD8 T细胞浸润促进肿瘤免疫逃逸，而NME4敲低可以逆转这一过程，从而增强抗PD-1治疗的有效性。
图5 NME4与MPCDS的相关性及其在LUAD中的作用
文章小结
该研究利用机器学习算法开发了线粒体相关程序性细胞死亡特征（MPCDS），为肺腺癌（LUAD）患者提供了个性化的风险评估和免疫治疗干预，其中NME4是MPCDS中的一个关键基因，被确定为与免疫排斥相关的新型癌基因，可能成为LUAD干预和免疫治疗的新靶点。对机器学习感兴趣的朋友，可以学习我们提供的相关课程！没时间和精力的朋友，也可以联系老方思路设计、定制分析~
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