近两年，孟德尔随机化（MR）相关研究数量激增，其中不乏各种高分文章。很多粉丝坐不住了，到底要怎样才能上车呢？老方建议从双疾病分析来入手，这个方向的适用性很广，掌握方法，各个科室均可应用！接下来，老方分享一篇发表在BMC旗舰刊上的文章，一起学习思路~
1. 选题上，该研究首次系统地研究了抑郁症（DEP）和身体质量指数（BMI）的共同遗传结果和因果关系。值得注意的是，在鉴定的共有风险单核苷酸多态性（SNP）中，有5个新SNP（rs4575255、rs2734838、rs1931388、rs6905113、rs1499984），新发现为后续研究提供新方向。
2. 数据上，该研究利用大规模表型全基因组关联研究（GWAS）、单细胞RNA （sc-RNA）和表达数量性状位点数据，对DEP和BMI之间的遗传相关性进行了全面分析。
3. 方法上，该研究在因果关系探讨中应用了5种MR方法（逆方差加权（IVW）、加权中位数（WM）、MR-Egger、MR-Presso、基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR））。多种方法的结果一致性更能强调研究结论的稳健性和可靠性！
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题目：剖析抑郁症和身体质量指数之间的共同基因结构
杂志：BMC Medicine
影响因子：7.0
发表时间：2024年10月
公众号后台回复“666”领取原文PDF，文献编号：20241107
研究背景
越来越多的证据支持抑郁症（DEP）和肥胖之间的共病现象，但这种关联的遗传机制尚不清楚。本研究旨在探索DEP与身体质量指数（BMI）的共同遗传结构和因果关联。
数据来源
DEP的GWAS数据来自Thomas D等对6个数据集进行的荟萃分析。BMI的GWAS数据来自GIANT联盟的荟萃分析。
研究思路
首先，基于大规模GWAS汇总数据研究了DEP与BMI的整体和局部遗传相关性。其次，通过双向双样本孟德尔随机化（MR）分析探讨了DEP与BMI之间的因果关系。接着，通过跨性状GWAS荟萃分析探索了DEP与BMI之间的共享位点。然后，利用基因型-组织表达（GTEx）和scRNA测序数据库全面研究了DEP和BMI之间的组织和细胞类型特异性遗传关联。最后，通过基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）探索共享的功能基因，并进一步检测了抑郁和肥胖个体的脑组织差异表达基因（DEG）。
主要结果
1. 基因重叠和遗传相关性
通过单变量MiXeR分析，鉴定了9.4 k、10.3 k影响DEP、BMI的遗传变异；其中，与DEP相关的7.4 k因果变异与BMI共有；通过Dice系数量化，总多基因重叠率为75.0%。通过双变量连锁不平衡分数回归（LDSC）分析显示，DEP与BMI之间存在显著的正遗传相关性。通过ρ-HESS法鉴定出171个显著遗传相关位点，经Bonferroni校正后，在7个不同的区域显示出强局部相关性（图1）。
图1 DEP和BMI的共同遗传易感性
2. MR分析
通过双向双样本MR分析显示，DEP和BMI之间存在双向因果关系，并且在两个方向上估计的效应量相当（图2）。
图2 DEP与BMI的双向MR分析
3. 跨性状GWAS荟萃分析鉴定基因组风险SNP
通过跨性状GWAS荟萃分析，鉴定出16个全基因组显著单核苷酸多样性（SNPs），其中5个是新发现的与DEP和BMI都相关的多效性SNPs（rs4575255、rs2734838、rs1931388、rs6905113和rs1499984）。
4. 分区遗传相关性分析
通过分层LDSC（S-LDSC）、功能注释等，与DEP相关的SNP在29个功能类别中富集了7个，而与BMI相关的SNP在17个功能类别中富集；6个功能类别与DEP和BMI均显著相关（图3）。通过遗传相关性分析显示，在6个功能功能类别中，DEP与BMI有5个具有显著的遗传相关性。
图3 DEP与BMI间的分区遗传相关性
5. 组织、细胞水平的SNP遗传富集
通过LDSC-SEG分析，发现12个脑组织在DEP环境下显著富集；调整基线模型后，DEP和BMI在6个组织中显著共富集，主要集中在伏隔核（NAc）和前扣带皮层（ACC）（图4）。通过单细胞RNA测序数据分析，发现DEP和BMI的SNP遗传力在前额皮质的GABA能神经元细胞中富集；在下丘脑，发现谷氨酸能神经元细胞在DEP和较高BMI中发挥了作用；在纹状体中，DEP和BMI在神经元细胞中富集，但未发现特异性神经元细胞类型富集。
图4 DEP和BMI SNP遗传力的组织特异性富集
6. DEP和BMI共享功能基因的鉴定
通过SMR分析，确定了23个在大脑组织中影响DEP和BMI的共享功能基因，其中基因NEGR1最显著。通过对抑郁或肥胖个体组织中NEGR1 mRNA表达分析显示，与健康对照组相比，肥胖个体下丘脑组织、前额皮质组织中NEGR1的表达较低。
文章小结
该研究揭示了DEP和BMI之间的共同遗传基础，包括遗传相关性和共同基因，为DEP和BMI的共同遗传发病机制提供了新的见解，有助于开发有益于治疗抑郁症和肥胖共病的治疗靶点。该研究为共病探索提供了整套思路，通过遗传相关性分析、双向双样本MR、SMR等一系列操作，全面剖析两种疾病的共同基因结构，你学会了吗？想复现思路的朋友，就来联系老方吧~
老方有话说
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