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辉瑞之于ADC的野心，早就不是秘密。
2023年12月，辉瑞完成对ADC明星巨头Seagen的收购，耗资430亿美元。借该次收购，辉瑞获得4个已获批ADC产品（Adcetris、Padcev、Tivdak、Disitamab vedotin），以及众多处于临床阶段的ADC管线。
加上2009年收购惠氏（Wyeth）而获得的奥加依妥珠单抗、吉妥珠单抗，辉瑞已至少手握6个ADC产品，这在MNC中首屈一指。
经历过COVID-19产品销售大幅下降而带来的营收缩水之后，找到新故事，是这家“宇宙大药厂”的首要任务。而在ADC板块的渐次布局，无疑是一条重要的“故事线”。
这条故事线还在不断延展，今年1月7日，辉瑞与AI初创公司PostEra的合作进一步深化，就ADC药物开发达成一项新合作。
据外媒报道，双方将利用PostEra的AI平台Proton来推进包括多个ADC药物、小分子药物的开发，交易总金额高达3.5亿美元。其中，辉瑞为ADC药物开发支付的预付款达1200万美元。
这本次合作将如何助力ADC药物开发？“起大早赶晚集”的辉瑞，现如今在ADC“战场”上的实力如何？
早在2020年底，辉瑞就曾与PostEra围绕小分子药物发现开启了首次合作。随后不久，2022年1月，双方决定扩大多靶点研究合作，并共同成立AI实验室，共同推进多个临床前药物发现项目。官网信息显示，PostEra成立于2019年，是一家以AI技术辅助药物开发的公司，目前已建成一个端到端平台，以打通药物化学从设计、制造到测试的闭环，提高药物开发速度和质量。针对本次与辉瑞的合作将如何赋能ADC药物开发，PostEra首席执行官Aaron Morris日前接受采访时称，PostEra将利用其平台优化ADC中的有效载荷。“ADC领域的关键创新，正在于将ADC的载荷设计视为小分子化学挑战的思维方式，”Morris说，“载荷部分通常是一种类似细胞毒性天然产物的小分子。这里的重点创新在于思考——我们能否更好地设计载荷以针对特定机制或靶点，并利用AI来完善载荷的设计？”从采取非人源化抗体到采取人源化抗体、全人源化抗体，ADC药物已经历三代技术变革。包括有效载荷优化等在内的ADC技术迭代升级，被视为ADC行业的下一步重要研发趋势。图源：BCG波士顿咨询《新征程、新视野——抗体偶联药物的崛起与展望》
就药物结构来看，ADC由抗体、有效载荷和连接子组成，是以能够结合抗体的特异性和有效载荷的高细胞毒性，进而实现对肿瘤细胞的精准打击、减少对正常细胞的损害。至于起效过程，简单来说，进入血液循环后，ADC的抗体部分能够特异地识别、结合肿瘤细胞表面的靶抗原，形成ADC-靶抗原复合物并由此进入细胞。随后，连接子将在特定环境下发生裂解，释放出有效载荷、杀伤肿瘤细胞。载荷被认为是ADC的“魔法弹头”。目前，FDA批准的ADC，有效载荷包括抗有丝分裂剂、DNA损伤剂、拓扑异构酶I抑制剂等。通常而言，大多数有效载荷具有中等至高水平的疏水性，这使其能够从表达靶标的肿瘤细胞扩散到邻近的、靶标表达有限甚至不表达靶标的细胞，整个过程被称为“旁观者效应”。由于异质性肿瘤中同时存在表达抗原的细胞和未表达抗原的细胞，旁观者效应对于成功根除异质肿瘤至关重要——它能够确保即便部分细胞不表达靶标，也能够被有效载荷杀死。不过，疏水性也可能带来一些负面影响。例如，疏水有效载荷易被多药耐药蛋白识别并转运，进而降低ADC药物在细胞内的浓度；疏水ADC分子更倾向于聚集在一起、形成较大聚集体，这导致其易被免疫系统识别为外来物质而清除，并可能引发免疫原性反应。此外，疏水性偏高的ADC更容易被肝脏摄取，有引发肝毒性的风险。寻得ADC药物疗效和毒性之间的平衡至关重要。在这方面，AI或许能够为更高细胞毒性、更低免疫原性、更好稳定性的载荷设计提供新思路。除此之外，针对ADC药物的耐药性局限，不同于传统的新型载荷或许也能带来突破。辉瑞的此次“加码”前景还未可知，但值得期待。毕竟，PostEra的实力正在更广范围内得到认可——辉瑞之外，PostEra还于2023年与安进签署一项协议，并与NIH就抗病毒药物开发达成合作。用“起大早赶晚集”来形容辉瑞的ADC开发之路，再贴切不过。现如今，ADC已经成为肿瘤治疗领域一个备受青睐的热门赛道，以至于有“人人都爱ADC”一说。但早在2009年，这个赛道还远没这么拥挤时，辉瑞就通过收购惠氏，拥有2000年获批的全球首款ADC药物Mylotarg（吉妥珠单抗）。Mylotarg用于治疗急性髓系白血病，一度被视为肿瘤领域的重大突破。但遗憾的是，由于在上市后的SWOG S0106研究中未能继续证实该药物的临床获益以及观察到的安全性问题，辉瑞于2010年主动将其撤市并重新进行研究。2017年，改良版Mylotarg回归，用于初诊CD33阳性AML的成人患者，以及复发或难治性CD33阳性AML的成人和2岁及以上儿童治疗。同年，辉瑞第二款ADC药物Besponsa（奥加伊妥珠单抗）在欧盟和美国获批上市，用于前体B细胞急性淋巴细胞性白血病。不过，前述二者的商业化均并不理想，与“巨弹药物”相差甚远。以2023年为例，Besponsa全年仅产生营收2.36亿美元，同一时期，由罗氏和ImmunoGen共同研发的Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）超22亿美元，几乎是Besponsa的十倍。伴随着ADC潜力的显露和越来越多“十亿美元大药”的出现，也考虑到COVID-19翻篇和部分药物专利保护期迫近所带来的业务下滑和营收压力，加之自身并无什么拿得出手的药物开发平台，2023年，辉瑞按捺不住再次下场，豪资430亿美元拿下ADC明星药企Seagen。后者一度是ADC界的“龙头”——彼时，全球获批上市的16款ADC药物中，除Seagen自主研发的三款（Adcetris、Padcev、Tivdak）、与荣昌生物联合开发的一款（Disitamab vedotin）之外，还有两款使用了Seagen的ADC技术（Polivy和Blenrep）。这笔交易对辉瑞的加持是多方面的：一来，能够通过专利保护时间尚算充裕的四款商业化ADC药物缓和营收下滑的颓势——2023年，辉瑞的营收几乎腰斩，从逾千亿美元跌至584.96亿美元。而Seagen已诞育出“巨弹”：其开发的Adcetris，主要用于治疗霍奇金淋巴瘤（HL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL），2023年销售额超16亿美元。二来，Seagen的ADC平台能够带来相对可观的想象力，以其在ADC领域的多年积累和技术能力，未来也许能够开发出足以让辉瑞持续位列ADC一线MNC的新品。2023年年度回顾中，辉瑞首席执行官Albert Bourla预计，Seagen将在2024年及以后成为重要的增长贡献者；2024年2月底的肿瘤创新日活动上，辉瑞再度表示，伴随着Seagen的并入，公司将进一步加强ADC药物的开发，瞄准新靶点、改进差异化有效载荷。结合2024年度前三季度财报来看，Seagen也的确在一定程度上扛起了部分“大旗”。在明星药物Ibrance、Inlyta营收下滑的情况下，辉瑞2024年前三季度在肿瘤领域的营收分别为：35.49亿美元、39.56亿美元、40.43亿美元，合计115.48亿美元。其中，Seagen自主开发的三款药物为之贡献超20亿美元。但距离罗氏那款连续三年销售额都超22亿美元的Kadcyla，无疑仍有距离。(上下滑动查看更多)
辉瑞2024年前三季度在肿瘤领域的营收；图源辉瑞官网
430亿美元的投入能否换得相当的回报，还有待进一步考察。不过，讨论这笔交易是否存在溢价之余，辉瑞后续的研发支持、团队搭建和商业化能力也尤为重要。团队方面，完成对Seagen的收购后，辉瑞一度成立集研发与商业化业务于一体的肿瘤事业部，由公司前研发主管Chris Boshoff独立领导。但后者已于2024年11月被任命为辉瑞首席科学家兼研发总裁，任命自2025年1月1日起生效。而辉瑞的肿瘤学研发团队将保持其完全整合的结构，由Roger Dansey担任临时首席肿瘤学负责人。Dansey退休前将协助Boshoff选择一名新任负责人。ADC赛道的想象力还远未被发掘，而辉瑞正在以不容置疑的姿态布局、追赶。弗若斯特沙利文数据分析显示，全球ADC药物市场规模始终保持高速增长，已从2018年的20亿美元增长至2023年的104亿美元，年复合增长率为39.1%；2023年到2030年期间仍旧将以30.3%的年复合增长率继续增长，预计2030年全球ADC药物市场规模将增长至662亿美元。就药物开发来看，ADC巨头第一三共仍是手握最多在研管线的公司，截至2024年9月30日，该公司共有83条ADC管线，而辉瑞紧随其后，以74条位居次席。然而值得注意的是，就管线推进进度来看，辉瑞并不算十分靠前——整体来看，辉瑞开展的ADC药物管线超一半（39）集中于临床II期阶段。若以进入临床III期的管线数量为计，排名第一的是阿斯利康（28），第二是第一三共（27），默沙东和恒瑞分别以19、14占据第三、第四位，而辉瑞以12条排在第五。在2024年第三季度财报相关的发言中，Bourla特别提及了三款ADC药物，分别为目前处于临床III期的Sigvotatug vedotin、预计于2025年进行注册试验的PDL1V（系潜在“first-in-class”PD-L1靶向ADC），以及Disitamab vedotin——该药物正在进行两项针对尿路上皮癌的注册意向试验。今年初，辉瑞登记了一项Sigvotatug Vedotin+Keytruda联合一线治疗PD-L1高表达非小细胞肺癌的III期临床试验，拟与Keytruda单药治疗“头对头”对照；此前，Sigvotatug Vedotin已在二线治疗中启动与多西他赛的“头对头”III期临床试验。而Disitamab vedotin已在中国获批治疗特定胃癌和尿路上皮癌患者，并获美国FDA授予的突破性疗法认定，作为单药治疗接受过2种以上全身治疗的HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。该药物与Keytruda联用，一线治疗尿路上皮癌患者的III期临床试验已经启动。辉瑞高管此前指出，这一组合可能成为一线治疗HER2阳性尿路上皮癌的新标准。对数百亿美元市场的争夺俨然一场战争。目前来看，辉瑞已经备下足够多“子弹”，至于最终的战果如何，时间会告诉我们答案。参考资料：
1.Pfizer Inc. - Financials
2.弗若斯特沙利文《偶联药物行业现状与发展趋势蓝皮书》（2024）
3.https://mp.weixin.qq.com/s/jv9SgzWXuzcmKTd5nE_zYA
4.https://mp.weixin.qq.com/s/wjSgVnV2IiTA7HlcLDitiQ
5.https://mp.weixin.qq.com/s/fayRjngY25VgHhAKTxFNuw
6.https://mp.weixin.qq.com/s/5F602no7Ic8hO2AeTQxhmw
7.https://mp.weixin.qq.com/s/zAuh7sq8YCXlXeOOtQygJQ
8.https://postera.ai/news/
