作者｜钟文玉
编辑｜杨心怡
来源｜未来食品实验室
抑郁症表现为情绪低落、悲观、认知障碍和睡眠障碍等症状。患者经常经历绝望、无法控制的自我反省以及对过去、现在和未来的消极想法，从而显着增加自杀的风险。近年来，随着社会的快速发展，抑郁症的发病率不断上升，给家庭和社会带来了沉重的负担。抑郁症的病因是多方面的，尚未完全了解。而在最近的研究中强调了肠道微生物群在抑郁症中的关键作用。肠道微生物群的改变会导致大脑化学的变化，包括神经递质水平（例如 5-HT 和 DA）、全身炎症（例如 IL-6 和 TNF-α）和脑源性神经营养因子 （BDNF） 表达。
茶是全球消费量最大的非酒精饮料之一，具有显着的抗抑郁作用。茶黄素以其红茶的有益成分而闻名，这些成分对抑郁和认知有积极影响，此外，茶氨酸是在江花苦茶中发现的一种嘌呤生物碱，已被证明具有抗抑郁特性。
本篇研究评估了 JH 对慢性不可预测的轻度应激 （CUMS） 小鼠抑郁的影响，并通过肠道菌群和粪便代谢组学的综合分析探讨了其潜在机制。与含有茶黄素的朱叶岐红茶 （ZYQ） 相比，发现 JH 通过改善体重、食物摄入量、1% 蔗糖偏好、不动时间以及穿越和站立的次数来显着缓解 CUMS 诱导的抑郁样行为。JH 显着改变了肠道微生物群组成，丰富了 Turicibacter、Faecalibaculum、Akkermansia 和 Desulfovibrio 等属，同时抑制了 norank_f__Muribaculaceae 属和乳酸菌属。此外，JH 改变了粪便代谢物谱，其特征是几种次级胆汁酸 （BAs） 的水平升高和几种嘌呤中间代谢物的水平降低。此外，JH 上调了单胺类神经递质 （5-HT 和 DA） 和脑源性神经营养因子 （BDNF） 的水平，同时下调了脑组织中的促炎细胞因子 IL-6 和 TNF-α。这些发现表明，JH 可能通过调节肠道微生物群的组成和功能，以及脑神经化学物质和细胞因子来减轻 CUMS 诱导的抑郁样行为。
团队首先对红茶进行水提取，并采用HPLC对提取物进行分析。在体内试验中，研究团队采用C57BL/6J 雄性小鼠进行抑郁行为造模，将抑郁小鼠随机分为七组（n = 10）：Con（对照组，加水）、Mod（CUMS干预4周）、Fluo（CUMS + 氟西汀 2.98 mg/kg/d）、JH-L（CUMS + 江花苦茶红茶低剂量 210 mg/kg）、JH-H（CUMS + 江花苦茶红茶高剂量 420 mg/kg）、ZYQ-L（CUMS + 朱野气红茶低剂量 210 mg/kg）， 和 ZYQ-H（CUMS + 朱野奇红茶高剂量 420 mg/kg），进行行为学观察、组织学分析和生化分析并在第 29 天收集每组的粪便分析肠道微生物组成。
结果显示茶黄素在 JH 提取物中含量为 1.53 ± 0.11 %，在 ZYQ 提取物中含量为 0.96 ± 0.02 %，而在 JH 提取物中检测到茶黄素含量为 1.44 ± 0.42 %，而在 ZYQ 提取物中未检测到茶黄素。在第 2-4 周期间，与 Con 组相比，CUMS 诱导的小鼠体重和食物摄入量显著降低。然而，与 Mod 组相比，红茶提取或氟西汀改善了这些情况，与 Con 组相比，Mod 组在 SPT 中表现出对糖水的偏好显著降低，FST 中不动时间增加和 OFT 中交叉和站立次数减少。然而，红茶提取物的给药显着或部分缓解了这些抑郁行为症状。
▲JH 对抑郁小鼠脑神经化学物质和细胞因子以及结肠结构的影响。（A） 抑郁症小鼠大脑中神经递质和促炎因子水平的变化： （a） 5-HT、DA 和 BDNF 的水平;（b） IL-6 和 TNF-α 水平。（B） 结肠 HE 染色的结果：（a） Con;（b） Mod;（c） FlX;（d） JH-L;（e） JH-H;（f） ZYQ-L;（g） ZYQ-H;（h） 小鼠肠粘膜 Chiu 评分 [M（IQR）]
与 Con 组相比，CUMS 显著降低了 5-HT、DA 和 BDNF 的水平。FLX 治疗在一定程度上恢复了这些水平。JH 和 ZYQ 治疗显着或部分增加了这些神经化学因素。相反，CUMS 显着增加 IL-6 和 TNF-α 水平，红茶提取物或氟西汀降低了这些水平 。CUMS 诱导的结肠组织损伤很明显，Mod 组有炎性细胞浸润、杯状细胞减少和隐窝较浅，红茶提取物 或氟西汀干预后结肠结构无明显病理变化。肠粘膜损伤根据 Chiu 分级评分，Mod 组评分显著高于 Con 组。然而，干预后 JH-L 、 JH-H 、 ZYQ-L 和 ZYQ-H 组的显著性降低。
采用 Chao、ACE、Shannon 和 Simpson 指数评价肠道微生物α多样性。所有组之间的 Chao 和 Shannon 指数差异无统计学意义。然而，与 Con 组相比，Mod 组的 Simpson 指数显著不同，JH 治疗显着改变了该指数。较大的 Simpson 指数表明肠道微生物多样性较低。由此可见，在肠道菌群α多样性中，JH 干预可有效增加 CUMS 小鼠肠道菌群的多样性。β多样性分析可以反映样品间肠道微生物结构的多样性差异；使用 PCoA 模型对其进行分析。发现Con 组和 Mod 组之间存在明显的分离，FLX 和 JH-L 组更接近 Con 组。这些结果表明，JH 干预有效恢复了 CUMS 小鼠肠道菌群的多样性。
▲细菌群落的多样性分析。（A） Chao 指数;（B） Ace 指数;（C） 香农指数;（D） 辛普森指数;（E） 组间 OTU 的 PCoA 分析
使用 PLS-DA 模型分析了五个样本组 （Con 、 Mod 、 FLX 、 JH-L 和 JH-H ）的粪便代谢物模式。结果发现QC 样品聚集在 PLS-DA 评分图的中心，表明代谢组学分析具有良好的重现性。此外，R2和Q2截距分别为 0.427 和 -0.526，表明 PLS-DA 模型没有过拟合，Con 组与 Mod 组完全分离，FLX 组更接近 Con 组。特别是，JH-L 组向 Con 组转移，这与上述肠道菌群结果相似;这些结果表明，与 JH-H 组相比，JH-L 组发挥了优异的保护作用。
进一步分析肠道微生物群的分类组成，发现厚壁菌门、拟杆菌门、放线杆菌门和脱硫杆菌门是所有群体中最丰富的门，占细菌群落总数的 90% 以上，在家系水平，Mod 组小鼠显示Muribaculaceae和Lactobacillacea丰度增加，而Erysipelotrichaceae 和 Desulfovibrionaceae 丰度降低，这被氟西汀和 JH 处理逆转。在属水平上，Mod 组小鼠 norank_f__Muribaculaceae 和 Lactobacillus 增加，粪便和脱硫菌丰度降低；同样，氟西汀和 JH 治疗可以在一定程度上逆转这种变化。根据相对丰度排名前 40 位的属、粪便差异代谢物、脑神经化学和炎性细胞因子，研究团队构建了“微生物群-脑神经化学和炎性细胞因子”和“微生物群-代谢物-脑神经化学和炎性细胞因子”了解 JH 缓解抑郁症的药理机制的网络。结果发现 Family_XIII_AD3011_group 属、norank_f__UCG-010 和 Monoglobus 可能是有益菌，而 Turicibacter 和 Corynebacterium 可能是与抑郁症相关的有害细菌。
综上所诉，本研究探讨了江华苦茶提取物能否通过调节肠道菌群改善小鼠抑郁行为，研究发现其中的苦茶碱能够缓解小鼠抑郁行为并且降低抑郁小鼠肠道中与抑郁有关的有害细菌的种类，并改善脑神经化学物质和细胞因子来减轻 CUMS 诱导的抑郁样行为。这些研究结果为江华苦茶的开发利用提供了理论依据，为治疗抑郁症提供了新的方向。
* 技术内容来源：《Jianghua Kucha black tea containing theacrine attenuates depression-like behavior in CUMS mice by regulating gut microbiota-brain neurochemicals and cytokines》Wenbao Jia, Qianting Ma,Ruixue Xing,Xiaolu Yang, Dongmin Liu, Hongliang Zeng, Zhen Liu, Shujuan Liu, Wei Xu, Zhonghua Liu, Wenliang Wu
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