CAR-T细胞疗法未来发展前景及探索方向解读
整理 | 言三语
目前，恶性肿瘤的治疗已从手术联合放化疗的传统模式演变为多种创新手段相互配合的新型管理模式，与此同时，肿瘤综合治疗给患者带来的多器官损伤和毒性反应耐受性也逐渐成为临床研究人员需关注和解决的关键问题。
为了让更多医生和患者重视肿瘤共病，做好器官保护工作，由中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专业委员会主办的第四届肿瘤呼吸病学学术年会，暨“科学驱动共话前沿”肿瘤器官保护与肿瘤呼吸共病卓越论坛于10月27日在北京召开。借此机会，医学界特邀华中科技大学同济医学院附属协和医院梅恒教授就血液肿瘤患者器官保护的临床现状及CAR-T关键技术创新与临床转化进行解读与分享。
器官保护理念应贯穿血液肿瘤诊疗全程，为患者带来更佳预后
在抗肿瘤治疗迅猛发展的当下，肿瘤患者的生存状况得到极大改善。然而，肿瘤共病以及抗肿瘤治疗所引发的器官损伤问题，成为了影响肿瘤患者长期生存的关键因素。血液系统恶性肿瘤不同于实体肿瘤，其分布广泛，血液细胞如红细胞、血小板、粒细胞等均为血液器官保护的关键。血液肿瘤治疗已从放化疗时代发展为靶向治疗时代，尽管诸多新药如嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）的涌现改善了患者的长期预后，但也伴随着脏器功能损害的风险，影响着原发疾病的治疗。
梅恒教授指出：“器官保护对血液恶性肿瘤患者的预后至关重要，如减少肿瘤治疗后的贫血、避免危及生命的血小板减少、降低感染发生率以及保护骨髓促进造血细胞重建等。器官保护理念应贯穿血液肿瘤诊疗的全程，血液科医生应在指南的指导下做好二级预防、合理使用支持药物，并在移植中做好个体选择和预案。”
CAR-T关键技术创新与临床转化，寻求精准的个性化治疗
对此，梅恒教授谈道：针对CAR-T领域的困境，可从5个方向进行突破：
1、研发高效能的CAT-T细胞，新型CAR-T如BCMA/CD30双靶点CAR-T、BCMA/CS1双靶点CAR-T、CD19 γ/δ TCR-T细胞、人源化CD19 CAR-T、“自阻断”CD7 CAR-T或将进一步提升治疗效果，降低不良反应；
2、防治严重并发症，分级应用托珠单抗治疗细胞因子释放综合征（CRS），精准监测CRS、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）及出凝血疾病；
3、寻求联合增效策略，联用BTK抑制剂或CAR-T后桥接移植等均可为患者预后带来明显改善；
4、重视CAR-T的全程管理，通过构建"个性化”全程管理体系预测CAR-T治疗的不良反应，探究不同个体响应能力差异的机制；
5、进一步探索免疫性疾病领域的细胞治疗，扩展CAR-T细胞疗法适应证 。
CAR-T治疗需要突出个体化诊疗，包括治疗前对患者的治疗靶点、高危因素、免疫功能等进行评估，为患者匹配最佳治疗方案。随着医学的进步，传统的MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学）诊断模式正在向更加精准的分子层面转变，融合基因、深度测序技术（转录组水平和蛋白质组水平）等在患者的诊断和治疗中扮演着越来越关键的角色，伊马替尼等靶向药物的成功应用标志着针对染色体易位和特定基因异常的精准化治疗已经从理论走向现实。
同时，分子诊断技术的应用，如微小残留病（MRD）的检测、二代测序（NGS）基因突变检测和流式细胞学检测，在提升患者的治愈率和降低复发率中发挥了至关重要的作用。“通过这些新型技术，医生能够为患者提供更为精准的个体化治疗策略，进一步提高治疗效果，降低复发风险，为患者带来更好的预后。”梅恒教授补充道。
CAR-T细胞疗法适应证再扩展，为更多患者带来希望
随着研究的深入，如今CAR-T疗法的应用已不再局限于肿瘤领域，在多疾病中全面开花。梅恒教授团队针对CAR-T在非血液肿瘤领域，如系统性红斑狼疮（SLE）、免疫性血小板减少症中的应用进行了探索。一项关于CD19靶向CAR-T细胞疗法relma-cel治疗活动性SLE的多中心临床研究在2024欧洲抗风湿病联盟（EULAR）年会上进行了公布，研究纳入3例患者接受relma-cel治疗，随访时间至少4个月。患者在输注relma-cel后，SELENA-SLEDAI评估的疾病活动度降至0或1，SLE的体征和症状均得到持续改善，且截至数据截止日期，所有患者在输注relma- cel后未接受任何抗SLE治疗。该研究提示relma-cel治疗活动性SLE具有潜在疗效，为以CAR-T为代表的细胞免疫疗法在非肿瘤疾病中的临床应用奠定了理论和实践基础。
最后，梅恒教授总结道：“未来可以用‘CALM’——Controllable（控制）、Armed（武装）、Long-term（长期）和Monitoring（监测）来指导CAR-T细胞疗法进一步的研究和实践。随着生物信息学、纳米技术以及干细胞编程技术的不断进步，CAR - T细胞疗法及其他免疫细胞疗法的前景一片光明，细胞疗法将会在肿瘤和其他免疫疾病的治疗领域发挥关键作用，为患者带来全新的治疗选择。”
教授、主任医师、国家杰青获得者 华中科技大学附属协和医院血液科主任、干细胞中心主任 华中科技大学血液病学研究所副所长 中华血液学会青年委员会副主任委员 中国研究型医院细胞研究与治疗委员会副主任委员 中国病理生理学会实验血液学专业委员会副主任委员 湖北省肿瘤疾病细胞治疗临床医学中心主任 《British Journal of Haematology》副主编 主要从事血液肿瘤及出凝血疾病临床与基础研究 主持国家自然科学基金重点项目、原创项目、科技部重点研发等10余项 发表第一及通讯SCI 论文70余篇，授权发明专利10余项 参编《血液病诊断及疗效标准》、参译《威廉姆斯血液学》，获中华医学会青年科技奖、国家科技进步二等奖1项，省部级科技进步一等奖2项
审核：梅恒教授
编辑：陆U安 11
*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。
