T6SS毒素的多样性限制了抗性进化

文摘 2024-08-12 08:03 瑞士

文献信息：Smith, WPJ, Armstrong-Bond, E, Coyte, KZ, Knight, CG, Basler, M, and Brockhurst, MA. Multiplicity of Type 6 Secretion System toxins limits the evolution of resistance. bioRxiv. 2024.

摘要

细菌的Type 6 Secretion System(T6SS）是一种注射毒素的纳米武器，在植物和动物相关的微生物群落中介导竞争。虽然细菌可以对T6SS攻击进化出新的抗性，但在自然群落中抗性远未普及，这表明T6SS武器的某些关键特征可能限制了抗性的进化。我们结合生态进化模型和实验进化研究了Acinetobacter baylyi攻击者的毒素类型和多样性如何影响易感的Escherichia coli竞争者的抗性进化。我们的模型和实验均发现，多种不同毒素的组合通过创造遗传瓶颈（genetic bottlenecks），限制了抗性进化，在抗性谱系达到高频率之前将其驱逐灭绝。我们还发现，单一毒素攻击者往往会驱动交叉抗性的进化，即使这些进化路径在多毒素攻击者面前是不可接近的。我们的研究表明，类似于抗菌和抗癌的组合疗法，多毒素的T6SS武器库通过限制竞争微生物的抗性进化来发挥作用。这有助于我们理解为何T6SS在微生物群落中仍然是广泛且有效的武器，以及为何许多细菌携带编码功能多样的抗竞争毒素基因。

T6SS是一种分子武器枪，被革兰氏阴性细菌携带，并用于将效应蛋白注入各种靶细胞，包括原核细菌、真菌、真核捕食者和动物宿主。T6SS的主要功能是作为反竞争武器，通过注射毒素消灭竞争菌株，获取空间、营养和遗传物质。T6SS在多种宿主相关的微生物群落中发挥关键作用，包括哺乳动物胃肠道和植物根际。此外，人类病原体利用T6SS消除竞争共生菌，建立或巩固感染。

T6SS通过机械方式穿透细胞膜并转运毒素，避免依赖特定受体或转运蛋白，这也使其能够同时转运多种功能不同的毒素。细菌可以通过表达免疫蛋白来抵抗T6SS攻击，这些免疫因子保护细胞免受自身毒素和“friendly fire友军火力”的攻击。然而，细菌的防御机制不仅限于免疫蛋白，还包括生物膜形成、细胞包膜应激反应和胶囊形成等。

尽管T6SS抗性可能自然进化，但在自然群落中T6SS仍保持效用，表明其某些特征可能限制抗性进化。在此，我们测试了T6SS毒素类型和多样性限制抗性进化的假设。我们开发了一种新的基于代理模型的多毒素T6SS战争模型，预测多毒素攻击者可以通过限制可行的抗性突变范围（那些受自然选择正向影响的）和更频繁地使进化谱系灭绝来抑制T6SS抗性的进化。反常的是，我们的模型还预测单毒素攻击者可以驱动交叉抗性（对以前未遇到过的毒素的保护）和多重抗性（对毒素组合的保护）的进化。我们随后使用实验进化测试这些预测，将E. coli细菌对抗装备有单一或多种常见T6SS毒素类型的Acinetobacter baylyi攻击者。在组合竞争实验中，我们测试了不同毒素类型的进化抗性：多毒素攻击者导致高灭绝率和最小的抗性，而单毒素攻击者经常选择出对其他毒素的交叉抗性。总体而言，我们的实验发现并证实了我们的模型预测，表明T6SS毒素类型和多样性在限制易感细菌群体中抗性进化中起作用。

文中图表：

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