Cell Chem Biol：从土壤中发现对抗革兰氏阳性细菌的抗菌双酮类化合物

文摘 2024-09-13 08:03 瑞士

原文献信息：

Li, Q, Feng, H, Tian, Q, Xiang, Y, Wang, X, He, Y-X, and Zhu, K. Discovery of antibacterial diketones against gram-positive bacteria. Cell Chem. Biol. 2024.

摘要：

抗生素耐药性的迅速上升要求人们发现具有独特抗菌机制的新型抗生素。新靶点的挖掘对于抗生素的开发至关重要。由于对抗菌活性和新靶点挖掘的全面认识不足，植物-微生物抗生素成为亟待探索的资源。本文合成了一系列与植物根部相关的荧光假单胞菌（Pseudomonas fluorescens）的间苯三酚衍生物，用于进行构效关系分析。值得注意的是，2,4-二丙基间苯三酚（2,4-diproylphloroglucinol，DPPG）对多种革兰氏阳性细菌显示出有效的杀菌活性。重要的是，机制研究表明DPPG与II型NADH脱氢酶（NDH-2，催化电子从NADH向电子传递链（ETC）中醌转移的关键酶）结合，可阻断金黄色葡萄球菌中的电子转移。最后，我们通过动物感染模型验证了DPPG的体内疗效。我们的研究结果不仅为治疗多重耐药病原体提供了一种独特的抗生素先导化合物，还确定了一个有前景的抗菌靶点。

抗菌素耐药性正在上升，并且对全球公共健康构成威胁。识别新的抗菌化合物对于对抗抗菌素耐药性感染至关重要。来自微生物的天然产物是潜在抗菌剂的重要资源。在这项研究中，Li等人从小麦根际相关的荧光假单胞菌中鉴定出一种强效抗生素先导化合物，能够抑制多种耐药革兰氏阳性细菌的活性。

首先，研究人员筛选了小麦根际相关的微生物群，以鉴定对多重耐药细菌具有抗菌活性的细菌菌株。他们发现荧光假单胞菌2P24菌株对金黄色葡萄球菌表现出很强的活性，并且该菌株产生DPPG，这是一种对多种革兰氏阳性细菌具有强效杀菌活性的次级代谢产物。

随后，他们合成了间苯三酚的衍生物，评估了它们的抗菌特性，并确定DPPG对金黄色葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌最有效。DPPG对绵羊红细胞的溶血性极低，并且具有正常的细胞治疗指数，表明其具有良好的安全性。此外，DPPG恢复了多重耐药革兰氏阴性细菌对粘菌素的活性，并且在暴露于亚致死浓度的DPPG 45天后，没有出现耐药性突变。

研究人员进行了机制研究，表明DPPG通过高亲和力占据甲萘醌结合位点，靶向II型NADH脱氢酶（NDH2），导致电子转移受损和质子驱动力的消散。蛋白质组学研究进一步表明，DPPG与NDH2的相互作用破坏了下游的代谢过程，导致代谢副产物的积累以及核糖体蛋白表达的改变，最终导致细菌细胞死亡。

在体内实验中，DPPG加速了伤口组织的修复，提高了小鼠和大蜡螟的生存率，并显著降低了感染MRSA的小鼠器官中的细菌负载。

文中图表：

Figure 6. Distribution of NDH-2 in bacteria. (A) Phylogenetic tree of NDH-2 from pathogenic bacteria (n = 25). The similarities of NDH-2 (compared to S. aureus) are shown. (B) NDH-2 copy numbers in pathogens and human.

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzk0ODU0MTMwOA==&mid=2247489587&idx=1&sn=238c2490582be484e6777e13c6b17820

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