新型多肽纳米颗粒：强化PD-L1阻断，提升癌症免疫疗效
学术
2024-11-17 11:17
湖北
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近年来，尽管PD-1/PD-L1抗体在临床上得到了广泛应用，但PD-1/PD-L1多肽却未能实现同样的普及。这主要是因为多肽在人体内容易被酶解，导致其血浆半衰期较短，从而影响疗效。尽管如此，多肽相较于抗体，具有免疫原性低、分子量小、易于质量控制以及受体-配体相互作用特异性高等优势，这些特性可能有助于提高PD-1/PD-L1抗体的应答率。通常，多肽的优化策略是通过纳米颗粒技术来改善其递送效率。然而，传统的纳米颗粒技术在持续有效地阻断PD-1/PD-L1方面存在局限。最近，由中山大学、南方医科大学和南方科技大学组成的研究团队开发了一种创新的原位仿生自组装纳米颗粒技术，用于递送PD-1/PD-L1多肽。这种新型递送系统不仅能够精准靶向PD-L1，还能通过形成纤维状网络促进未结合PD-L1的聚集，从而增强免疫检查点抑制剂的疗效。这一突破性研究成果已在《Nature Communications》杂志上发表。原位仿生自组装策略涉及到多肽分子在特定的生理或实验环境下，通过非共价键如氢键、亲疏水作用、静电作用和π-π堆积等相互作用，自发或被触发地在体系内相互连接，形成具有特定纳米结构的聚集体。这些聚集体通常具备良好的生物相容性和高稳定性，展现出与单一多肽分子不同的特性和优势。在此之前，国家纳米科学中心的王浩课题组利用这一技术设计了一种名为GNNQQNY-RGD（G7-RGD）的多肽。该多肽由两个模块组成：靶向模块和自组装模块。通过与细胞膜受体的结合，多肽的构象稳定性随着自组装活化能的降低而增强，进而促进肽-蛋白复合物的低聚化过程。这款多肽特别设计用于靶向T细胞表面的CD3受体，通过触发纤维化转变，促进T细胞介导的细胞溶解作用，从而对抗那些过度表达整合素αvβ3的肿瘤细胞。在这项研究中，科学家们将这一技术应用于PD-L1，探索其是否能够通过增强免疫检查点抑制剂的效果来提升治疗效果。基于这一理念，研究团队开发了一种新型的纤维-转化肽单体（TPM）纳米颗粒。TPM1是一种复合多肽，由三个主要部分组成：一个专门针对PD-L1的序列（SGQYASYHCWCWRDPGRSGGSK）、一个来自β-淀粉样蛋白（Aβ）肽60的β-折叠和氢键结构域（FFVLK），以及一种荧光标记物（Ce6）。Ce6不仅促进了TPM1在体外环境中的自我组装，还用于追踪TPM1在生物体内的分布情况。在水性环境中，TPM1能够自我组装形成球形纳米颗粒，其中Ce6和FFVLK部分形成疏水性核心，而SGQYASYHCWCWRDPGRSGGSK部分则构成亲水性外壳。当存在人类或小鼠的PD-L1蛋白时，TPM1纳米颗粒可以在体外条件下被诱导转变为纳米纤维结构。TPM1纳米颗粒具有结合多种肿瘤细胞表面高表达PD-L1的能力，包括乳腺癌、肝细胞癌和肺癌细胞。它们能够在与PD-L1结合后，在细胞膜上转变为纤维状网络结构。这些纳米颗粒能够在细胞膜上保持较长时间的附着，且这种附着不会影响其他膜蛋白（例如PGRMC1）的表达。对于PD-L1表达水平较低的细胞，TPM1纳米颗粒可以通过网格蛋白、小凹或巨胞饮依赖的内吞途径进入细胞内部。特别值得注意的是，在乳腺癌细胞中，由于这些细胞能够迅速内吞并降解PD-L1抗体，可能会导致治疗效果降低。与此相反，TPM1纳米颗粒形成的纤维网络能够在肿瘤细胞膜上持续存在，提供比PD-1抗体更持久的阻断效果。从免疫学角度来看，肿瘤免疫微环境中的IFN-γ具有双重作用：一方面，它是CD8+ T细胞清除肿瘤细胞的关键细胞因子；另一方面，它能够上调肿瘤细胞中PD-L1的表达，这可能是肿瘤细胞对CD8+ T细胞产生免疫抵抗的机制之一。TPM1纳米颗粒不仅能捕获IFN-γ诱导的乳腺癌细胞膜上新合成的PD-L1蛋白，还能将这些PD-L1蛋白在细胞膜上聚集。这些结果表明，TPM1纳米颗粒具有聚集未结合和已结合PD-L1蛋白的能力。这种能够聚集PD-L1蛋白的纳米颗粒技术，对于扩展PD-1/PD-L1疗法的应用范围具有重要意义，可能成为增强免疫检查点抑制剂疗效的潜在策略之一。Mao, C., Deng, F., Zhu, W. et al. In situ editing of tumour cell membranes induces aggregation and capture of PD-L1 membrane proteins for enhanced cancer immunotherapy. Nat Commun 15, 9723 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-54081-9识别微信二维码，添加抗体圈小编，符合条件者即可加入抗体圈微信群！
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