通信作者：冯 睿教授
王 森医生
【引用本文】王 森，曾照祥，何孟伟，等. 血管移植物抗感染技术与材料研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(12):1430-1434.
血管移植物在心血管疾病治疗中的广泛应用面临术后感染（VGI）的重大挑战，尤其在复杂手术中可能导致严重并发症和高死亡率。常用血管移植物材料包括合成材料（如聚四氟乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯等）和天然材料（如胶原蛋白、丝素蛋白、细菌纤维素、壳聚糖等）。合成材料因其优异的机械性能和化学稳定性广泛应用，但生物相容性差且易形成生物膜。天然材料表现出良好的生物相容性和促进内皮化的能力，但在力学性能和降解速度方面存在优化空间。抗感染技术在移植物材料中的应用不断推进，包括抗菌剂浸渍及涂层、药物释放系统、表面微纳结构设计以及生物活性分子结合。抗菌剂涂层（如银离子、三氯生）能够有效抑制细菌附着和生物膜形成，但传统抗生素面临耐药性问题。药物释放系统通过加载一氧化氮或肝素等生物活性分子，不仅可以抑制感染，还能促进血管生成及内皮细胞增殖。表面微纳结构设计和生物活性分子结合技术进一步增强了移植物的抗菌性能、内皮化能力及血液相容性。未来的研究方向包括智能化和多功能化抗感染血管移植物的开发，通过纳米技术、生物活性分子和智能材料的结合，解决抗生素耐药及生物膜问题。尽管体外研究成果显著，体内验证和长期临床应用的安全性和可行性仍需深入探索。抗感染血管移植物的开发在应对术后感染问题、提升治疗效果和改善病人预后方面具有重要意义，为后续研究提供了明确的方向和科学依据。
基金项目：国家自然科学基金项目（No.82270505）；申康市级医院新兴前沿技术联合攻关项目（No.SHDC12022107）
作者单位：上海市第一人民医院血管外科，上海201600
通信作者：冯睿，E-mail:rui.feng@shgh.cn
近年来，心血管疾病依然是全球范围内死亡的主要原因之一［1］，其高死亡率主要归因于血管损伤和狭窄引发的一系列病理变化，包括动脉粥样硬化、血管炎症、血栓形成以及关键器官如心脏和大脑的供血中断。血管移植物作为外科修复或替代受损血管的重要工具，已广泛应用于动脉瘤、动脉硬化闭塞症等血管疾病的治疗。然而，随着血管重建手术的逐年增加，感染发生率也在逐步上升，血管移植物感染（vascular graft infection，VGI）逐渐成为外科医师关注的焦点［2］。研究显示，VGI的发生率在术后可达1%~6%，尤其在腹腔和腹股沟等部位的感染率更高［3］。手术时间延长、不合理使用抗生素及术后切口感染等因素显著增加了感染风险［3］。
1 血管移植物的常见材料
目前常用的血管移植物材料可分为合成材料和天然材料两大类。合成材料通常用于大中口径（＞5 mm）的血管修复，而天然材料因其优异的生物相容性和类似细胞外基质的结构特性，成为一种潜在的替代材料，并在小口径血管修复领域逐渐受到重视。 1.1 合成材料 合成材料是血管移植物中应用最广泛的材料之一，主要用于大中口径血管移植。常见合成材料包括聚四氟乙烯（expanded polytetrafluoroethylene，ePTFE）、聚对苯二甲酸乙二醇酯（polyethylene terephthalate，PET）和聚氨酯（polyurethane，PU）等。
ePTFE是大中口径动脉重建中应用最广泛的合成材料之一，其具有优异的机械强度、化学稳定性及低生物降解性，使其在长期植入后依然能够保持良好的力学性能［5］。然而，ePTFE表面疏水性较强，不利于内皮细胞的附着，容易导致血栓形成并增加感染风险。此外，ePTFE移植物在低血流环境中更易发生细菌附着和生物膜形成，从而降低抗生素治疗的效果，导致感染控制难度增加［6］。
PET是一种具有悠久临床应用历史的合成聚酯，主要用于大口径动脉修复（如腹主动脉瘤手术）［6］。其具有优异的机械性能，可耐受高血流量和血管张力。与ePTFE相似，PET材料的抗感染性能较差，容易形成细菌生物膜。临床上通过在其表面涂覆抗菌剂以减少感染，但这些涂层通常仅在早期具有一定效果，长期效果较为有限［5］。
PU因其良好的弹性和柔韧性，在中小口径血管移植物中应用较为广泛［7-9］。PU材料可一定程度上模拟天然血管的弹性与顺应性。然而，PU材料在长期植入后容易降解，可能诱发炎性反应并增加感染风险。研究人员通过在PU材料中嵌入抗菌剂或生物活性分子，以改善其生物相容性和抗菌性能［5］。
此外，新型材料如聚乳酸（polylactic acid，PLA）和聚碳酸酯（polycarbonate，PC）等在生物可降解性和抗感染领域的应用逐渐引起关注。
利用超临界流体制造PLA支架，可以精确调控内部孔隙的结构，消除溶剂残留，并模拟生物活性材料在支架表面的生长。实验显示，大鼠培养一天后，PLA支架具有95%的接种效率和40%的活性［10］。PLA的降解产物为乳酸，能够有效减少长期植入引起的免疫反应和生物膜形成［10-11］。然而，其在动态血流环境中的机械性能略显不足，通常需要与其他材料混合使用以弥补其力学缺陷。
PC凭借卓越的机械性能和抗降解能力，常用于改善PU移植物的生物稳定性。通过在PU结构中引入PC片段，PC显著增强了血管移植物的生物稳定性，并减少了早期降解问题［7］。研究表明，在前6个月内，PC改良的PU材料未发生降解，其内皮化速度比扩展ePTFE更快。然而，尽管该材料在短期内表现出优良的力学性能和内皮化特性，但12个月后的通畅率＜60%［7］，显示其在长期通畅性及降解产物处理方面仍需进一步优化。
除PLA和PC外，聚己内酯（polycaprolactone，PCL）也展现出良好的应用潜力。PCL具有较慢的降解速度、良好的生物相容性及较低的生物膜形成倾向。在植入后12周内，PCL移植物均保持完全通畅。组织学分析显示，该材料与聚合物降解及细胞外基质沉积相关，能够实现均匀的细胞浸润和完全的内皮化，伴随仅少量的内膜增生［12］。此外，Cuenca等［13］发现，PCL与脱细胞细胞外基质结合后，移植物直径可降低约22.41%，并在保持稳定机械性能的同时优化了结构。这些特性使PCL在需要长期机械支持的小口径血管移植物中具有显著优势。尽管这些材料在抗感染及促进内皮化性能方面已有明显改善［11，14］，但仍需进一步研究以满足临床需求。
1.2 天然材料 近年来，天然材料凭借其卓越的生物相容性和促进细胞增殖的能力，逐渐成为血管领域的重要研究方向。常见的天然材料包括胶原蛋白、丝素蛋白、细菌纤维素和壳聚糖等。
胶原蛋白是生物体内最丰富的蛋白质之一，在组织工程中广泛应用于促进内皮细胞的附着和生长。研究结果表明，胶原基底上的细胞多呈纺锤形，其胞浆内可见颗粒；相较之下，相同放大倍数下PLA支架上的细胞未见单颗粒，提示胶原支架在支持细胞活性方面优于PLA支架［15］。尽管胶原蛋白基材料能够有效支持血管组织的再生，其力学性能较为薄弱，因此，通常需要与其他材料复合以提升强度和稳定性。
丝素蛋白具有优异的机械性能，能够促进血管内皮化并减少血栓形成。脱胶丝素蛋白（silk fibroin，SF）诱导的免疫原性反应低于其他常见生物材料，甚至低于胶原蛋白，显示出良好的生物相容性。此外，其在数周内可生物降解，并在一年后被完全吸收，为血管修复提供了广阔的应用前景［16］。
细菌纤维素（bacterial cellulose，BC）是一种由细菌合成的天然聚合物，因其高强度和低降解性成为小口径血管移植物的理想候选材料。其三维网络结构与细胞外基质中的胶原纤维相似，能够有效支持细胞生长。体内研究结果显示，BC在长期植入期间未诱发异物反应或慢性炎症［17］。此外，其三维网络结构能够提供良好的机械支持，进一步提升其临床适用性。
壳聚糖（chitosan）是一种从甲壳类动物外骨骼中提取的天然多糖，具有广谱抗菌作用。当去乙酰化度达到100%时，其对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌和铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度为0.04 g/L，对金黄色葡萄球菌为0.06 g/L。壳聚糖常被用作涂层材料以抑制细菌附着及生物膜形成。此外，壳聚糖可通过共价交联改性形成水凝胶，这种具有受控网络结构的水凝胶广泛用于吸收水分和生物活性化合物，并进一步应用于药物释放［16］。
尽管天然材料在生物相容性和抗感染方面表现出显著优势，其机械强度和降解速度仍需通过技术改进进一步优化，以更好地满足临床需求。
2 抗感染技术在移植物材料上的应用策略
血管移植物在临床应用中，感染问题仍然是影响手术成功率及病人长期预后的主要挑战之一。尽管多种抗感染策略已被提出，传统的抗生素涂层及单一药物预防感染的效果仍显局限。随着抗生素耐药性的日益加剧，探索创新性表面改性技术显得尤为重要，包括抗菌剂浸渍及涂层、药物释放系统、表面微纳结构设计以及生物活性分子结合等。这些多层面的策略旨在提升移植物的生物相容性及抗感染性能，为血管移植物的感染防治提供了新思路和潜在解决方案。 2.1 抗菌剂浸渍及抗菌涂层 血管移植物相关感染的致病菌主要包括金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和肠杆菌等［18］。这些细菌在植入物表面生长繁殖时，通过分泌细胞外聚合物（extracellular polymeric substances，EPS）形成生物膜，从而增强其抵抗抗菌药物和宿主免疫系统的能力。生物膜一旦形成，抗菌剂的渗透性将显著降低，传统抗菌治疗的效果大幅下降，进一步增加感染风险。
目前，利用特定的抗菌剂浸渍或抗菌涂层技术能够有效抑制细菌附着与生长，减少生物膜的形成，从而降低感染发生率。Puges等［19］研究结果表明，三氯生浸渍的聚酯移植物显著抑制了金黄色葡萄球菌的附着与生物膜形成。Lazic等［20］研究了涂覆庆大霉素的ePTFE血管移植物，发现其在体外表现出强大的抗菌性能，有效降低细菌附着，并在第11天仍具有抑菌活性。
随着耐药菌株的出现，单一抗生素浸渍效果有限。抗生素与抗菌剂联合使用或新型抗菌涂层技术能够更有效地预防VGI。一些无机金属如银、铜和金表现出优异的广谱抗菌性能，其中银离子通过破坏细菌细胞膜、抑制DNA复制及RNA转录，发挥显著的抗菌作用。Berard等［21］比较了四种不同血管移植物的抗菌性能，发现结合银和三氯生的移植物在抑菌效果和持久性方面更具优势。本研究团队通过共轴电纺技术制备了负载银纳米颗粒的膜，并验证其在抗菌、缓释药物和生物相容性方面的有效性，展示了其在动脉瘤治疗及预防血管支架感染中的潜在应用［22］。
此外，Kuwada等［23］发现类金刚石碳（diamond-like carbon，DLC）涂层相比传统涂层表面更光滑、亲水性更强且电位更负，显著抑制了金黄色葡萄球菌的附着和生物膜形成。Michalicha等［24］通过涂覆高黏附性的聚（L-DOPA）层增强了胶原密封聚酯血管移植物的抗生素结合能力，从而显著提高抗菌活性。
从抗菌剂的选择、结合方式到涂层技术的应用，抗菌剂浸渍及抗菌涂层是目前控制血管移植物感染的核心技术之一，其临床应用前景广泛。
2.2 药物释放系统 药物释放系统在血管移植物的抗感染策略中具有重要意义。通过在移植物表面引入生物活性涂层，可持续释放抗菌药物（如一氧化氮或银离子），有效抑制细菌附着和生物膜形成，从而降低感染风险。Kabirian等［25］开发了一种3D打印的小口径血管移植物，该移植物涂覆了一氧化氮释放层，在抑菌、促进内皮细胞增殖与迁移以及增强血管生成方面均显示显著效果，为血管移植物抗感染技术提供了创新策略。
此外，有研究结果表明在移植物表面加载肝素可降低血栓形成风险，维持移植物通畅性并减少术后感染的发生率。Fujita等［26］开发了一种小口径肝素加载的聚对苯二甲酸乙二醇酯（heparin-loaded PET，HL-PET）超细微纤维移植物，可有效解决传统小口径血管移植物在植入后早期发生血栓及新内膜增生的问题，表现出较高的通畅率和优良的生物相容性。Huynh等［27］结合PET与含生物活性剂的冷冻凝胶层，研发了一种新型生物活性血管移植物，能够靶向释放抗新内膜增生药物及抗血栓剂，从而精准维持移植物的长期通畅率。
2.3 表面微纳结构设计 构建具有特定微纳尺度表面结构的血管移植物，可显著增强抗菌性能，同时促进内皮细胞附着和生长，从而提高移植物的生物相容性与抗感染能力。Jirofti等［28］开发了一种新型的PET/PU/PCL三元混合血管移植物，并通过扫描电子显微镜（scanning electron microscopy，SEM）评估纳米纤维直径、孔隙率及拉伸强度等特性。研究结果表明，通过调控聚合物比例，该支架的生物力学性能与生物相容性均得以优化，有效减少了移植物的感染风险。
Wacker等［29］研究了不同内表面处理方式对细菌纳米纤维素（bacterial nanocellulose，BNC）小口径血管移植物的影响，结果提示通过调整BNC内表面特性可显著改善其生物相容性，为新型高抗感染能力血管移植物的研发奠定基础。Badv等［30］利用自组装氟硅烷单层结合等离子体修饰技术，在PET表面创建羟基端氟硅烷层，并结合抗CD34抗体修饰纳米探针，有效降低凝血酶生成及血栓形成，同时促进内皮细胞靶向附着，为提高血管移植物的生物相容性与功能提供了全新思路。
2.4 生物活性分子结合 将生物活性分子引入血管移植物表面可有效弥补常规移植物的不足，从而显著减少感染、内膜增生及血栓形成风险，提高移植物的临床使用安全性。Sivkova等［31］通过表面引发的原子转移自由基聚合（surface-initiated atom transfer radical polymerization，SI-ATRP）技术，在移植物表面生成分层聚合物刷（poly［MeOEGMA-block-GMA-N3］），并引入含叠氮基团的RGD肽序列，赋予移植物优异的细胞黏附性能与抗感染能力。
Wang等利用角蛋白-多巴胺共轭物及金纳米粒子（gold nanoparticles，AuNPs）在预处理的PET片材上逐步固定，通过AuNPs催化一氧化氮生成，显著促进内皮细胞增殖并抑制平滑肌细胞增生，从而减少内膜增生及血栓形成。这一修饰的PET片材还展现出优异的抗菌性能及血液相容性，为治疗心血管疾病的人工血管设计提供了全新方案。
3 未来研究展望
血管移植物抗感染技术尽管展示出广阔前景，但仍面临诸多挑战［18］。首先，抗生素耐药性问题日益加剧，传统抗生素涂层难以持续满足临床需求。其次，细菌生物膜的形成显著降低了抗菌剂的渗透性，导致传统抗菌策略难以彻底根除感染。此外，在不牺牲材料生物相容性的前提下如何提升其抗菌性能亦是亟需解决的关键难题。 未来的血管移植物抗感染技术不仅需关注抗生素的应用，还需向智能化和多功能化方向发展。通过结合生物活性分子（如肽段）［32］，可显著增强抗菌性能，降低感染风险，同时促进内皮化和组织再生。纳米纤维和纳米颗粒的引入则进一步提高了药物的负载效率与释放可控性，为长期抗感染防护提供了有效手段。此外，纳米材料的使用可有效抑制生物膜的形成［33］，并减少抗生素耐药性问题，为未来的抗感染技术提供了新的解决方案。
目前，血管移植物抗感染技术在体外实验中取得了显著进展，但体内实验仍需进一步验证。尽管多种抗感染策略在动物模型中的效果已初步得到证实，但因人体内环境的复杂性，许多研究尚未完全克服长期免疫排斥和材料降解等问题。未来研究需深入探讨抗菌血管移植物在体内环境中的抗菌性能，并评估其在临床应用中的安全性与可行性，以推动其在实际临床中的广泛应用。
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（2024-11-15收稿）
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