通信作者：管雯斌教授（左），吴向嵩教授（中），龚伟教授（右）
张 宇医生
【引用本文】张 宇，宋晓玲，杨春弘，等. 局部进展期胆囊癌转化手术的安全性及有效性分析：一项单中心回顾性研究[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(9):1068-1074.
目的 评估局部进展期胆囊癌转化手术的围手术期安全性及有效性。方法 回顾性分析上海交通大学医学院附属新华医院2020年1月至2023年12月的11例接受转化治疗的局部进展期胆囊癌病人的临床资料，分析转化手术的围手术期安全性和有效性。结果 11例病人均为上海交通大学医学院附属新华医院胆道肿瘤多学科综合治疗协作组团队评估为局部进展期胆囊癌病人。术前转化治疗中位周期为3（2~4）个周期，Ⅲ级以上转化治疗毒副反应发生率为27.3%。手术时间为363.0（300.0~415.0）min，术中出血量为400（200~500）mL，术中需要输血7例。11例病人中，无二次手术病人、无围手术期死亡病人、无Clavien-Dindo 3级以上并发症，6例病人术后出现2级并发症：5例病人发生贫血，1例病人发生肺部感染，2例病人发生胸腔积液，2例病人发生胃排空障碍。术后住院时间为15（11~33）d。11例病人均为R0切除，手术清扫淋巴结中位数目为14（9~19）枚。8例病人实现降期，术后中位随访时间为9（6~19）个月，截至末次随访，4例病人出现复发，中位无进展生存期为8.0个月（95%CI 4.06~21.94）。结论 转化手术对于局部进展期胆囊癌病人具有良好的围手术期安全性，给病人提供了R0切除的手术机会，早期预后良好，值得进一步深入研究探索。
基金项目：国家自然科学基金（No.82172628，No.82173048，No.82373370）；上海市卫健委卫生健康学科带头人项目（No.2022XD010）；上海市科学技术委员会“科技创新行动计划”医学创新研究专项项目（No.22Y11908000）
作者单位：1上海交通大学医学院附属新华医院 a.普外科 b.核医学科 c.肿瘤科 d. 医学影像科 e. 肛肠外科 f.病理科，上海 200092；2上海市胆道疾病研究中心 上海市胆道疾病研究重点实验室 上海交通大学医学院胆道疾病研究所，上海 200092；3上海交通大学医学院附属新华医院科研中心，上海 200092；4上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科，上海 200127
通信作者：管雯斌，E-mail:celiceli02@126.com；吴向嵩，E-mail:wxswkys@163.com；龚伟，E-mail:gongwei@xinhuamed.com.cn
注：吴向嵩为“中国普通外科青年学者攀登计划”成员
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2020年1月至2023年12月于上海交通大学医学院附属新华医院行转化手术的11例局部进展期胆囊癌病人的临床资料，其中男性2例，女性9例；病人年龄为（60.6±9.0）岁。本研究已通过上海交通大学医学院附属新华医院伦理委员会审批（编号：XHEC-D-2024-030），转化治疗及外科手术方案均得到病人及家属知情同意。
1.2 病人纳入排除标准 纳入标准：（1）经病理学检查证实为胆囊癌。（2）术前影像资料经过笔者所在医院胆道肿瘤多学科综合治疗协作组（multi-disciplinary team，MDT）根据进展期胆囊癌诊断标准［9-10］，评估为局部进展期胆囊癌。（3）转化治疗后经我院MDT评估治疗效果，评估为有根治性手术机会，并实施手术的病人。排除标准：（1）术前检查评估为可切除胆囊癌病人以及术后病理学TNM分期评估为Ⅰ或Ⅱ期的病人。（2）转化治疗过程中出现严重不良反应，对症治疗后仍无法耐受而未完成至少 2周期者。（3）临床病理学资料或随访信息不完整者。
1.3 转化治疗方案及手术治疗前评估准备
1.3.1 AG方案 白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2，第1、8天；吉西他滨1000 mg/m2，第1、8天；静脉滴注，每3周为1个周期。
1.3.2 AG 替雷利珠单抗 仑伐替尼方案 白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2，第1、8天；吉西他滨1000 mg/m2，第1、8天；替雷利珠单抗200 mg，第1天；静脉滴注；仑伐替尼8 mg，每天1次，口服，每3周为1个周期。
1.3.3 GAP 卡瑞利珠单抗方案 吉西他滨1000 mg/m2；白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m2，第1、8天；顺铂25 mg/m2，第1、8天；卡瑞利珠单抗200 mg，第1天；静脉滴注，每3周为1个周期。
1.3.4 mFOLFIRINOX方案 奥沙利铂100 mg/m2，第1天；亚叶酸钙500 mg/m2，第1天；伊立替康180 mg/m2，第1天；氟尿嘧啶1000 mg/m2，维持46 h；静脉滴注，每2周为1个周期。
术后辅助治疗方案：术后每例病人经过MDT讨论后个体化选择辅助治疗方案，术后辅助化疗方案主要为AG方案、mFOLFIRINOX方案，其中第10例病人为SOX方案，视病人耐受情况予1~3周期辅助治疗。
MDT参与所有病人的全程化管理，病人在接受手术治疗前，均停用转化治疗药物4~6周。术前通过影像学检查如增强计算机断层扫描、磁共振成像和正电子发射计算机断层扫描对肝脏受累、胆管侵犯、血管侵犯、淋巴结肿大和远处转移等情况进行充分评估。术前存在梗阻性黄疸的病人则根据具体梗阻部位、全身情况选择合适的胆道引流方式。术前病理诊断的路径和方案主要依靠内镜超声，超声引导下经皮肝肿瘤穿刺病理，以及内镜超声引导下淋巴结穿刺病理。如需行大范围肝切除，可在术前进行门静脉栓塞促进保留侧肝脏代偿，进而降低术后肝功能衰竭的发生率。
1.4 转化手术方案制定 以《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》为手术方案的总体依据［11］，治疗后经MDT评估肿瘤属于可切除状态，结合各病人治疗前后肿瘤原发灶及转移的位置及侵犯情况个体化制定手术方案，具体如下：（1）无肝脏浸润或仅浸润胆囊床肝组织的病人行距病灶2 cm左右的肝楔形切除；Ⅳb及Ⅴ段肝转移者行解剖性Ⅳb及Ⅴ段切除；超出Ⅳb及Ⅴ段的肝转移根据具体位置决定切除范围。（2）淋巴结清扫以血管或相邻器官等解剖标志为界限：清扫No.12淋巴结时上方从右到左以Rouviere沟、肝方叶下界及矢状部和起始部为界，下方以十二指肠上缘为界；清扫No.8淋巴结时以肝总动脉为中心清扫周围淋巴结，左界至腹腔干右侧，后侧至腹主动脉与下腔静脉之间的膈肌脚，下方以胰腺上缘为界；清扫No.13a淋巴结时以胰腺为前方界限，下界至肠系膜上动脉根部与十二指肠降部中点连线，左侧与No.8p淋巴结相连（图1）。对于胆囊管切缘阳性或者转移淋巴结压迫或侵犯胆总管者，联合胆总管切除。肿瘤或转移淋巴结侵犯胰腺者，联合行胰十二指肠切除术。对于评估为转化治疗后肿瘤负荷小、术中胆漏及肿瘤播散发生率低的病人可行腹腔镜胆囊癌根治性切除术。
1.5 观察指标及评价标准 观察以下指标：（1）转化治疗疗效及毒副反应。转化治疗疗效由MDT团队中的影像学专家依据RECIST v1.1标准［12］进行疗效评估。转化治疗的毒副反应事件分级依据美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应术语评定标准（common terminology criteria for adverse events，CTCAE v5.0）。（2）术中安全性指标：手术时间、术中出血量，术中输血量。（3）术后安全性指标：术后Clavien-Dindo并发症分级［13］、术后住院天数、术后30 d内死亡情况。（4）术后病理学检查结果。（5）术后随访结果：无进展生存期（progression free survival，PFS）定义为自病人接受根治性手术日起至发现肿瘤复发的时间，末次随访时间为2024-04-01。
1.6 统计学处理 应用SPSS 25.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，偏态分布的计量资料以中位数和上下四分位数表示。计数资料以例数和百分比表示。
2 结果
2.1 转化治疗疗效及毒副反应 11例病人经MDT评估为局部进展期胆囊癌，其中ⅢB期2例，ⅣB期9例，均符合转化治疗指征，评估结果见表1。转化治疗中位周期为3（2~4）个周期。11例病人中，3例接受AG方案，5例接受AG+替雷利珠单抗+仑伐替尼方案，2例接受GAP+卡瑞利珠单抗方案，1例接受mFOLFIRINOX方案。Ⅲ级以上毒副反应事件发生率为27.3%（3/11）。血液学毒性表现为：白细胞减少2~3级5例、4级1例；中性粒细胞减少3级1例、4级1例；血小板减少3级2例。转化治疗期间无死亡病例，相关毒副反应经对症治疗后均缓解，并继续维持原剂量治疗。转化治疗后疗效评估按照以下标准进行：（1）影像学评估转移灶（肝转移灶或淋巴结）直径显著缩小30%；原发灶稳定或缩小；受侵犯血管管腔恢复通畅、无明显狭窄（图1）。（2）病人体力状态良好，美国东部肿瘤协作组体力状态（ECOG PS）评分0~1分，血清白蛋白及前白蛋白正常水平。（3）治疗前肿瘤标记物高出正常3倍者，治疗后下降幅度＞50%。所有病人治疗后经MDT讨论后认为均存在肿瘤R0切除机会。
2.2 转化手术术中安全性结果 11例病人均接受个体化手术方案，其中胆囊床肝楔形切除5例，肝脏Ⅳb、Ⅴ段切除5例；区域淋巴结清扫10例，扩大淋巴结清扫1例，联合胆总管切除8例，联合胰十二指肠切除1例。手术时间为363.0（300.0~415.0）min，术中出血量为400（200~500）mL，术中7例病人需要输血，术中输血量：红细胞为2（0~3）U、血浆300（0~400）mL。详见表2。
2.3 术后安全性结果 在11例病人中，6例术后出现Ⅱ级并发症（见表3），具体并发症如下：5例发生贫血，1例发生肺部感染，2例发生胸腔积液，2例发生胃排空障碍。无三级以上并发症、无术后再次手术病人、无围手术期死亡病人。术后住院时间为15（11~33）d。
2.4 术后病理检查及预后结果 11例病人术后病理检查均证实切缘为阴性，均为R0切除，术后病理缓解情况见表3中病理学肿瘤退缩分级（pathologic tumor regression grade，pTRG）。清扫淋巴结数量的中位数为14（9~19）枚，术后病理证实阳性淋巴结数量的中位数为1（0~3）枚。病理类型为腺癌10例，腺鳞癌（腺癌为主）1例。术后病理分期（ypTNM）：Ⅰ期1例，ⅡB期2例，ⅢB期6例，ⅣB期2例。72.7%（8/11）的病人实现了降期。术后中位随访时间为9（6~19）个月，最长随访时间为44个月；截至末次随访，4例病人出现复发，中位无进展生存期（PFS）为8.0个月（95%CI 4.06~21.94），最长达44个月且仍未复发。由于7例病人随访未满1年，故未统计总生存时间，详见表3。
3 讨论
转化治疗是当前肿瘤治疗的热点之一，已在包括肝细胞癌、胰腺癌、结直肠癌等消化系统肿瘤治疗中应用，并取得较为理想的效果［7-8，14］。胆囊癌的转化研究刚刚起步，尚无完善的经验和被广泛接受的治疗模式［15］。Creasy等［16］回顾性分析了74例进展期胆囊癌病人，接受以吉西他滨为基础的术前辅助化疗方案后，其中10例实现根治性手术切除。与未接受手术者相比，接受手术的病人总生存期显著延长（51个月vs.11个月，P=0.003）。一项日本的多中心回顾性研究分析了24例胆道恶性肿瘤接受转化治疗后的手术疗效，其中有10例胆囊癌。结果显示，总体转化治疗后的病人5年生存率为38.2%，中位生存时间为34.3个月，但受制于发病率的原因，该研究未单独说明胆囊癌的生存数据［17］。为了探索胆囊癌转化治疗的可行性，本中心曾报道3例局部进展期胆囊癌病人转化治疗后成功实现R0切除的病例［10］。本次研究是针对进展期胆囊癌转化手术安全性及有效性的回顾性研究，排除了其他解剖部位的胆道恶性肿瘤的干扰。结果显示，37.9%（11/29）的病人转化后成功序贯手术治疗，其中手术病人中72.7%（8/11）的病人实现了降期。虽然随访时间较短，但初步数据提示中位PFS为8个月，最长PFS已达44个月，说明转化手术具有改善局部进展期胆囊癌病人预后的作用。 胆囊癌转化治疗尚缺乏成熟模式，存在不少需探索之处。首先，明确局部进展期胆囊癌病人接受转化治疗的适应证关键在于准确评估肿瘤的可切除性。由于胆囊癌尚缺乏明确的高效新辅助治疗方案，应尽可能避免部分存在根治性切除机会的病人因新辅助治疗效果不佳而丧失手术机会。Hakeem等［18］系统性综述了8项局部进展期胆囊癌新辅助治疗的研究，发现不同研究的局部进展期评判标准各不相同，相当一部分病人可能存在根治性切除的机会。因此，建立相应的评判标准对于规范胆囊癌转化治疗的工作和研究具有重要意义。笔者中心曾提出局部进展期胆囊癌的诊断标准［9-10］，旨在为胆囊癌可切除性评估及转化治疗适应证提供参考依据。本研究在参考《胆道恶性肿瘤诊疗指南（2023）》基础上，选择性将16组淋巴结转移和区域性或局限的肝转移灶定义为局部进展期，而将弥漫性肝转移或远处器官转移或腹膜种植转移的情况排除。本次纳入的11例病人均根据此标准被评估为局部进展期胆囊癌。
明确胆囊癌转化治疗目标人群之后的重点在于如何提高转化治疗的疗效。目前，胆囊癌及其他胆道恶性肿瘤的转化治疗一线方案选择尚无统一标准，转化治疗的方案一般参照晚期胆囊癌一线治疗方案。例如，美国的《胆道癌指南（2024.V3）》［19］将度伐利尤单抗联合吉西他滨加顺铂，帕博利珠单抗联合吉西他滨加顺铂作为一线方案；中国临床肿瘤学会的《胆道恶性肿瘤诊疗指南（2023）》则基于Keynote966研究结果［20］，将帕博利珠单抗联合顺铂加吉西他滨的方案作为Ⅰ级推荐［21］。笔者中心开展的关于白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（albumin-bound paclitaxel and gemcitabine，AG）方案治疗不可切除胆囊癌Ⅱ期临床研究（ChiCTR2200055698）［9］及吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇、顺铂和卡瑞利珠单抗方案治疗不可切除胆道恶性肿瘤的全国多中心研究（ChiCTR2100049404）的初步结果，提示在胆囊癌中取得了较好的疗效和转化潜能。在胆道肿瘤MDT团队的全程管理下，虽然转化治疗有27.3%的Ⅲ级以上毒副反应事件发生率，但所有病人的治疗不良反应均得到了良好控制，为后续转化手术的顺利进行提供保障，术后病理学检查证实11例病人中8例实现降期。总体而言，目前胆囊癌的转化治疗和新辅助治疗缺乏统一方案，各中心也在不断探索，高质量的多中心研究是未来的重点。
对于转化成功的胆囊癌病人，R0切除是手术的根本目标，对于无法根治性切除的病人，外科手术应格外谨慎。本中心的转化手术策略基于《胆囊癌诊断和治疗指南（2019版）》，结合每个病人治疗前肿瘤原发灶、转移的位置及侵犯情况个体化决定手术方式。在确切评估手术风险及完善术前准备的情况下，可适当扩大手术范围以达到可能的R0切除效果。本组病例中，部分病人进行了包括联合肝中叶切除、扩大淋巴结清扫及肝胆胰十二指肠切除等扩大的根治性切除。Ma等［22］报告了肝细胞癌病人接受转换手术后，术中出血量与单纯手术组相比差异无统计学意义（术中出血量＞400 mL 40.0% vs. 36.7%，P=0.757），本研究入组的手术病人转化治疗方案未接受放疗，所有病人术中无明显急性炎性反应，部分病人由于治疗后瘢痕形成增加了血管周围解剖难度，但所有病人淋巴结清扫过程中间未发生严重出血。且得益于围手术期管理的进步及精准胆道外科技术的实践［23］，所有病人均顺利度过围手术期，无围手术期死亡病例。
胆囊癌淋巴结清扫的价值和范围一直是胆囊癌外科治疗的争议之一。虽然部分研究发现其可一定程度上改善病人预后，但这些研究的循证依据等级较低，故不同学者对其治疗价值持不同意见［24-26］。笔者认为，对于因淋巴结转移导致局部进展无法手术的胆囊癌病人，在转化治疗成功后获得根治性手术机会时，彻底清扫这些病变淋巴组织是实现R0切除的唯一手段。因此，如何安全有效地清扫这些病变淋巴结是转化手术的重要组成部分。在实际工作中，笔者团队结合治疗前后的影像资料，精准定位这些病变淋巴结，在手术操作过程中采取以血管或相邻器官等解剖标志为界限的清扫策略，力求彻底清扫病变淋巴结及其周围淋巴结。本组病例的清扫淋巴结数量中位数为14（9~19）枚，远高于美国癌症联合委员会（AJCC）第八版TNM分期要求的最低6枚的清扫数量。
目前，胆囊癌转化治疗还处于起步阶段，大多数转化成果的报道多以病例报告和小样本回顾性研究的形式呈现，仍缺乏大型、前瞻性、随机、多中心临床研究。随着近年来进展期胆囊癌系统治疗药物的快速发展，相信进展期胆囊癌转化治疗手段将会更加多样、成熟。同样，如何实现化学治疗、靶向治疗及免疫治疗之间的强强联合，也是进一步提升进展期胆囊癌病人转化成功率的关键之一。
本研究仍存在以下不足：（1）本研究为回顾性研究，受制于胆囊癌的低发病率，样本量较少，未来仍需多中心、大样本、前瞻性随机对照研究进一步评估转化治疗的有效性及安全性。（2）本研究旨在探讨转化手术的围手术期安全性，与其他胆囊癌转化或新辅助治疗的回顾性研究类似，纳入病例的转化治疗周期及方案不尽相同，无法评估转化治疗周期及方案间差异对病人预后的影响。（3）本研究多数病人为2023年进行转化手术，随访时间尚短，未进行总生存期评估，长期生存结果仍需进一步观察。
综上所述，转化手术对于局部进展期胆囊癌病人具有良好的围手术期安全性，提供了R0切除的手术机会，早期预后良好，值得进一步深入研究探索。
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（2024-05-07收稿 2024-07-10修回）
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