通信作者：张岚教授
杨硕菲教授
【引用本文】杨硕菲，姚永杰，王预立，等. 经颈静脉肝内门体分流术后肝硬化再代偿发生及其预测因素分析[J]. 中国实用外科杂志,2024,44(12):1393-1399.
目的 基于Baveno Ⅶ共识中的肝硬化“再代偿”标准，研究经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）治疗失代偿期肝硬化病人术后“再代偿”发生率，并分析相关预测因素。方法 回顾性分析上海交通大学医学院附属仁济医院89例因食管胃底静脉曲张破裂出血或顽固性腹腔积液接受TIPS治疗的肝硬化门静脉高压病人的临床信息、术中情况、测量数据、实验室检查、影像学检查和12个月随访数据。利用单因素和多因素Logistic模型分析“再代偿”发生的预测因素，并进行相关亚组分析。结果 89例病人中46例于起病72 h内接受早期TIPS治疗。TIPS术后42.7%病人发生肝硬化“再代偿”。MELD评分＜19、早期TIPS是TIPS术后发生肝硬化“再代偿”的独立预测因素。早期TIPS组术后肝硬化“再代偿”发生率（62.5% vs. 23.8%，P＜0.05）、肝性脑病发生率（10.0% vs. 23.8%，P＜0.05）、脾脏体积缩小比［（27.5±10.2）% vs.（10.9±5.5）%，P＜0.01］、肝脏弹性值减少比［（4.5±1.2）% vs.（1.9±0.75）%，P＜0.01］均显著优于非早期TIPS组。结论 MELD评分＜19、早期TIPS是失代偿期肝硬化病人TIPS术后肝硬化“再代偿”的预测因素。相较于非早期TIPS，早期完成TIPS能够降低术后肝性脑病发生率，能够更好地促进脾脏缩小、改善肝脏弹性。
基金项目：国家自然科学基金面上项目（No. 82370497，No. 82370495）
作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科，上海200127
通信作者：张岚，E-mail：lucky200207@aliyun.com
1 资料与方法
1.1 一般资料 回顾性分析2021年10月至2023年1月期间在上海交通大学医学院附属仁济医院血管外科接受TIPS的病人临床资料。纳入标准包括：（1）年龄18~80岁。（2）通过实验室检查、影像学或病理活检明确诊断为肝硬化。（3）术前已启动或术后立即开展病因治疗。（4）因食管胃底静脉曲张破裂出血接受TIPS治疗。（5）病史资料及1年随访数据完整。排除标准包括：（1）伴发肝癌或其他恶性肿瘤。（2）严重心、肺、肾、脑或其他重要器官功能衰竭。（3）严重凝血功能障碍。（4）术后随访资料不全或随访中断。（5）妊娠或哺乳状态。（6）伴有严重精神疾病。研究经医院伦理委员会批准（审批号：LY2022-078-B），所有病人或其法定代理人均签署知情同意书。
1.2 TIPS手术过程及随访流程 TIPS手术由血管外科医生采用标准技术在局部麻醉或全身麻醉下实施［10-11］。术前及术后分别记录门体静脉压力梯度（portosystemic pressure gradient，PPG）值。所有病人均使用8 mm聚四氟乙烯覆膜支架移植物VIATORR支架（Gore，美国）或Fluency支架（BD，美国）联合裸支架，并采用Interlock弹簧圈（Boston Scientific，美国）或α-氰基丙烯酸正辛酯/正丁酯（北京福爱乐公司）进行食管胃底静脉栓塞。术前1~7 d采集病人的人口学数据、实验室检查、影像学检查结果、基础疾病信息及临床事件。术后1、3、6个月及1年复查，之后每6个月随访1次，通过门诊或住院方式获取实验室检查、影像学检查及临床事件相关数据。
1.3 病因治疗 依据欧洲肝脏研究协会发布的慢性乙型肝炎、丙型肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、自身免疫性肝病及胆汁淤积性肝病的临床治疗指南，所有肝硬化病人均接受必要的药物治疗及生活方式干预，旨在消除或抑制肝硬化的主要病因［12-17］。
1.4 超声测量方法 超声检查前需禁食至少12 h。检查时使用凸阵列探头操作，调整低脉冲重复频率以避免干扰，并通过调整时间增益补偿以减少背景噪音。在门静脉干部分支前12 cm处测量门静脉内径（portal vein inner diameter，PVD）及血流峰值速度（portal vein blood flow velocity，PVV）。纵向超声图像用于测量脾脏最大长度（maximum length，ML），即脾门最上内侧点与最下侧点之间的距离；横向超声图像用于测量脾脏最大宽度（width，W）和厚度（thickness，T）。脾脏体积通过公式ML×W×T×0.52计算［18］。检查过程中，病人采取仰卧位，将B超探头置于耻骨联合中线中点上方1 cm，根据腹腔积液深度分为1级（轻度，深度≤3 cm）、2级（中度，3~10 cm）和3级（重度，≥10 cm）。声触诊弹性成像（sound touch quantification，STQ）测量于肋间部分完成，采样框大小调整为1.5 cm×1.0 cm，避开大血管及胆囊，所有测量均重复3次并取平均值。
1.5 肝硬化“再代偿”定义 2022年发布的Baveno Ⅶ共识首次对肝硬化“再代偿”进行明确定义，具体包括以下3方面：（1）去除、抑制或治愈肝硬化的主要病因，例如清除丙型肝炎病毒、持续抑制乙型肝炎病毒或酒精性肝硬化持续戒酒。（2）腹腔积液完全消退（无需使用利尿剂）、肝性脑病消失（无需使用乳果糖或利福昔明），并且至少12个月内未发生静脉曲张破裂出血。（3）肝功能指标（包括白蛋白水平、国际标准化比值和胆红素水平）呈现稳定改善［3］。然而，该共识未对肝功能改善的具体指标进行明确界定。一项于2022年发表的前瞻性队列研究进一步阐明了实现“再代偿”所需的肝功能稳定改善的判定标准，即终末期肝病模型评分（model for end-stage liver disease，MELD）＜10分和（或）肝功能Child-Pugh A级（白蛋白＞35 g/L，国际标准化比值＜1.50，总胆红素＜34 μmol/L）［4］。
1.6 统计学分析 分类变量采用卡方检验或费舍尔精确检验进行分析，连续变量以均值±标准差形式表示，组间比较使用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验。单因素分析采用单向Logistic回归模型以筛选与“再代偿”相关的预测因素。单因素分析中差异有统计学意义（P＜0.05）的变量被纳入多因素Logistic回归模型。对于每个变量，报告其优势比（odds ratio，OR）及95%置信区间（confidence interval，CI）。多因素分析中P＜0.05被认为具有统计学意义。所有统计检验均为双侧检验，P＜0.05表示差异具有统计学意义。数据分析使用IBM SPSS Statistics（版本26.0）和GraphPad Prism（版本8.0）软件完成。
2 结果
本研究共纳入89例因肝硬化导致食管胃底静脉曲张破裂出血的病人，其基线特征及术中测压结果见表1。乙型病毒性肝硬化（40.4%）和自身免疫性肝硬化（27.0%）为主要病因。其中46例病人在出血发生72 h内接受早期TIPS治疗，另43例于出血72 h后接受TIPS治疗，技术成功率达100%。门体静脉压力梯度由术前的（24.5±3.9）mmHg降低至术后的（14.2±4.86）mmHg，平均下降（10.1±2.95）mmHg。随访显示，TIPS术后1年内，共38例（42.7%）病人达成肝硬化“再代偿”。术后1年的肝性脑病发生率为15.7%，再出血率为9.0%，病人1年生存率达100%。 在TIPS术后1年随访期内，研究组病人的转氨酶、总胆红素、白蛋白等肝功能指标保持稳定；血清肌酐、血小板计数、肝功能Child-Pugh评分及终末期肝病模型（MELD）评分等指标显著改善（图1）。门静脉直径在随访期内显著增宽，门静脉流速显著加快，脾脏最大径和体积显著缩小，肝脏及脾脏声触诊弹性测量结果亦明显改善（图2）。
单因素和多因素Logistic回归分析结果表明，MELD评分＜19及早期TIPS（72 h内）是TIPS术后肝硬化“再代偿”发生的独立预测因素（表2）。早期TIPS组与非早期TIPS组病人的基线特征及术中测压数据对比显示，两组在年龄、性别、主要病因、实验室检查结果及术中测压数据等方面差异无统计学意义（表3）。早期TIPS组的术后肝硬化“再代偿”发生率显著高于非早期TIPS组（62.5% vs. 23.8%，P＜0.05）；肝性脑病发生率显著低于非早期TIPS组（10.0% vs. 23.8%，P＜0.05）。此外，早期TIPS组在脾脏体积缩小比［（27.5±10.2）% vs.（10.9±5.5）%，P＜0.01］及肝脏弹性值减少比［（4.5±1.2）% vs.（1.9±0.75）%，P＜0.01］方面均优于非早期TIPS组（图3）。
3 讨论
既往研究认为TIPS术后PPG是影响病人预后的重要危险因素，而本研究发现，TIPS术后PPG并非肝硬化“再代偿”的预测因素。TIPS的主要目的是通过显著降低PPG来预防门静脉高压并发症的发生或复发。既往研究结果表明，PPG降至12 mmHg以下或较基线值降低25%～50%，几乎可完全避免静脉曲张出血的发生或复发［19-20］。然而，这些数据主要来源于裸支架TIPS，因其较高的支架狭窄率，约80%的病人在术后1年内需再次干预以维持通畅。近年来，随着覆膜支架的广泛应用，TIPS支架功能障碍的发生率已降至20%以下。西班牙的一项回顾性研究显示，即刻测得的PPG值无法预测术后再出血，而在病人术后3~5 d稳定的临床条件下测量的PPG值与临床结局密切相关［21］。因此，覆膜支架TIPS术后PPG测量的时机及其降压目标仍需进一步研究。 本研究发现，早期TIPS是术后发生肝硬化“再代偿”的独立预测因素之一。这可能与早期TIPS能显著减少再出血相关并发症的发生有关。研究结果显示，对于内科治疗失败后接受“挽救性”TIPS治疗的肝硬化食管胃底静脉曲张出血病人，尽管止血成功率较高，但继发感染、多器官功能衰竭等并发症仍是主要死亡原因。因此，在内科治疗失败前尽早进行TIPS可有效预防再出血并降低相关并发症的发生率［22］。
2010年发表在New England Journal of Medicine的研究首次提供了早期TIPS的积极证据。研究显示，对于肝功能Child-Pugh C级或B级且伴内镜下活动性出血的病人，在出血72 h内实施覆膜支架TIPS，与药物联合内镜治疗相比，不仅可降低再出血率，还可提高病人生存率，且未显著增加肝性脑病风险［7］。然而，临床观察性研究结果显示，早期TIPS未能显著延长病人的总体生存时间，这可能与真实世界中早期TIPS的应用率较低有关［23-25］。欧洲两项大型观察性研究结果表明，真实世界中仅有7%～13%的病人接受了早期TIPS治疗［25-26］。另一项研究结果显示，对于肝功能Child-Pugh B级或Child-Pugh C级评分＜14的肝硬化急性静脉曲张出血病人，与内镜联合药物的标准治疗方案相比，早期TIPS可将1年死亡或肝移植的相对风险降低56%［5］。此外，早期TIPS治疗可降低控制出血失败、再出血率以及新发腹腔积液或原有腹腔积液加重的风险，且未显著增加肝性脑病的发生率［5］。
识别能够从早期TIPS获益的高危病人尚缺乏明确指标。研究显示，肝功能Child-Pugh B级伴活动性出血的病人接受标准治疗后，其6周病死率显著低于肝功能Child-Pugh C级病人，但与肝功能Child-Pugh B级不伴活动性出血的病人相比，6周病死率差异无统计学意义［27-28］。上述结果提示，肝功能Child-Pugh B级伴活动性出血的病人并非均属于可从早期TIPS治疗获益的高危人群。有研究指出，MELD评分≥19或肝功能Child-Pugh C级伴基线肌酐≥88.4 μmol/L（1 mg/dL）的病人可能是适宜早期TIPS治疗的“高危”病人［29］。此外，MELD评分≥19或肝功能Child-Pugh C级的病人接受早期TIPS可提高6周及1年生存率，而MELD评分≤11或肝功能Child-Pugh A级病人接受早期TIPS未显示生存率改善；对于MELD评分12~18的病人，早期TIPS可提高6周生存率，但未显著改善1年生存率［29］。英国2020年TIPS指南推荐对MELD评分≥19的病人考虑早期TIPS治疗［10］。本研究同样发现，MELD评分是失代偿期肝硬化病人TIPS术后肝硬化“再代偿”的重要预测因素，可能在指导早期TIPS治疗方面具有更高的临床价值。
TIPS促进肝硬化“再代偿”的具体机制尚不明确。首先，失代偿期肝硬化主要因门静脉高压加剧，因此，TIPS术后门静脉压力的显著降低是“再代偿”的前提条件。其次，TIPS通过增加心输出量和有效血容量，改善了重要器官（尤其是肾脏和肝脏）的灌注［30］。再次，门静脉高压与全身性炎症高度相关，门静脉压力降低可改善肠道淤血、恢复正常肠道菌群，进而缓解全身性炎症，特别是肝窦的炎症状态［31］。此外，TIPS还能改善营养状况，尤其是肌肉减少症的恢复，有助于“再代偿”，并进一步降低死亡风险［32］。
本研究存在一定局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，纳入病人均为因肝硬化门静脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂的病人，存在选择偏倚。较小的样本量和回顾性研究性质限制了本研究的循证医学证据等级。其次，本研究选择的“再代偿”实验室标准可能不完全适用于其他肝硬化病因的病人，尚需进一步验证。此外，研究中预测因素分析存在一定局限性，未来可通过更完善的随访数据纳入更多因素分析，以提高预测效应的独立性。最后，本研究中TIPS术中所使用的支架类型不完全一致，部分病人使用VIATORR支架，部分病人使用Fluency联合不同品牌裸支架，目前尚无确切证据表明支架类型对肝硬化“再代偿”发生的影响。
综上所述，本研究结果显示，TIPS术后42.7%的病人发生肝硬化“再代偿”。MELD评分＜19和早期TIPS是失代偿期肝硬化病人发生“再代偿”的独立预测因素。与非早期TIPS相比，早期完成TIPS不仅可降低术后肝性脑病发生率，还能显著促进脾脏缩小和改善肝脏弹性。
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（2024-08-16收稿 2024-09-10修回）
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