噬血细胞综合征（HLH）是一种严重且危及生命的综合征，其特点是过度的炎症反应，如果不及时和适当治疗，常常导致多脏器衰竭和死亡。从生物学角度来看，HLH让我们认识到免疫系统以及免疫抑制不足所带来的有害后果。从临床角度看，HLH通常是可以治疗的，但仍然在很大程度上被漏诊，导致许多不必要的死亡。
HLH综合征通常分为原发性（遗传性，孟德尔遗传）和继发性（获得性，非孟德尔遗传）两种形式（见表1）。原发性HLH，包括其最常见的类型——家族性HLH，通常影响儿童，尤其是婴儿，而继发性HLH则在成年人中更为常见。继发性HLH最常见的诱因是感染、癌症和自身免疫性疾病；具有自身免疫诱因的HLH也被称为巨噬细胞活化综合征（MAS-HLH）。
家族性HLH是现代医学的一个成功案例。最初，这是一种几乎未知且致命的疾病，但现在我们已经从分子水平理解它，并且是可以治愈的。此外，HLH是超炎症的典型代表，超炎症是一种危及生命的大规模炎症反应，许多医学专业的医生，包括血液学、肿瘤学、感染病学、儿科学、风湿病学、重症医学、神经学、胃肠病学、遗传学和免疫学的医生都应该认识到这种疾病。
历史
1939年，Scott和Robb-Smith描述了一种成人致命疾病，其特征为发热、消瘦、细胞减少、肝脾肿大和活跃的吞噬作用，他们将其称为组织细胞性骨髓网状细胞增生症，可能指的是与癌症相关的HLH。家族性HLH通常被认为是由Farquhar和Claireaux于1952年首次描述的，但很可能在1951年，Reese和Levy描述的两名患有家族性Letterer-Siwe病的兄妹也患有家族性HLH。1979年，报道了一种与病毒相关的噬血细胞综合征（即继发性HLH）。
1999年，首次报道了与家族性HLH相关的致病基因（PRF1），这是一次重大的突破。现在我们知道，家族性HLH是由四个特定基因（PRF1、UNC13D、STX11和STXBP2）中的双等位基因变异引起的，这些基因分别编码穿孔素、Munc13-4、突触素-11和突触素结合蛋白2（Munc18-2），并分别导致家族性HLH的类型2到5。与之密切相关的Griscelli综合征2型（GS2）是由RAB27A基因的变异引起的，该基因编码小型鸟苷三磷酸酶（GTP酶）Rab27a，属于Ras家族，参与溶酶体转运。这些蛋白质对于自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T细胞的正常功能至关重要，这些发现证实了家族性HLH的根本原因是淋巴细胞细胞毒性缺陷。
流行病学
HLH的患病率在不同国家之间差异较大。根据估计，瑞典儿童中原发性HLH的发病率约为每50,000名活产儿中1例；相比之下，重症联合免疫缺陷症的发病率为每38,500名活产儿中1例。这两种疾病可能是人类最常见的遗传性、迅速致命的免疫缺陷病。法国的一项大型国家注册报告发布了所有主要原发性免疫缺陷症的发生频率。由于家族性HLH是一种常染色体隐性遗传综合征，因此它在亲属婚配较为常见的地区最为常见。家族性HLH的发病中位年龄为3到6个月。
继发性HLH的患病率尚未完全确定。2018年，英国所有类型HLH的总体发病率估计为每100万人中4.2例。2012年至2018年间，瑞典与癌症相关的HLH（即恶性肿瘤相关HLH）的年发病率为每100万成年人中至少6.2例，区域间的差异可能归因于对该病认知的差异。继发性HLH在全球范围内仍然在很大程度上未被诊断出来。
临床和实验室特征
家族性HLH
家族性HLH的典型表现为一种类似败血症的病情，伴随有细胞减少和肝脾肿大，通常发生在儿童，尤其是婴儿身上，并伴随发热疾病。血小板减少、贫血以及在较轻度情况下的中性粒细胞减少是常见的。噬血作用并非总是存在，特别是在疾病的早期阶段，且噬血作用并非HLH的特异性表现。
在家族性HLH患者中，肝脾肿大、氨基转移酶和铁蛋白水平升高几乎总是存在。高胆红素血症（以结合胆红素为主）、γ-谷氨酰转移酶和乳酸脱氢酶水平升高也较为常见。在一项英国研究中，涉及78名年龄小于24个月的急性肝衰竭儿童，其中30名患有HLH，19名具有与HLH相关的基因变异。组织病理学评估显示，门脉区可能出现浸润，类似慢性持久性肝炎。在家族性HLH中，弥散性血管内凝血、严重急性出血和低纤维蛋白原血症也很常见。
在诊断时，约三分之一的患者会出现神经系统改变，可能是严重的，包括癫痫、意识下降和脑膜刺激征。共济失调和精神运动发育迟滞可能会发展。神经系统症状（最常见的是共济失调或步态障碍和癫痫发作）可能是家族性HLH的首发表现，尤其是在较大儿童和青少年中。大约一半的患儿在脑脊液中有中度增加的淋巴细胞计数或蛋白质含量（或两者皆有）。MRI中常见弥漫性、多发性白质病变和小脑受累。少数情况下，HLH与可逆性后脑病综合征相关。
其他表现包括点状出血、紫癜、暂时性斑丘疹性皮疹和淋巴结肿大。白蛋白和钠水平可能降低，甘油三酯水平升高。sCD25水平通常显著升高，并与铁蛋白水平一起用作监测HLH疾病活动的生物标志物。在Griscelli综合征2型（GS2）中，银灰色的头发和睫毛较为常见，并且在光学显微镜下，毛干内常见大的色素团块。STXBP2基因变异可能引起严重的腹泻，尽管经过成功的HSCT，腹泻仍可能持续存在。
继发性HLH
所有类型HLH的体征和症状通常非常相似，且通常很难区分原发性和继发性HLH，除非原发性HLH更常见于婴儿，而继发性HLH更常见于较大的儿童和成人。继发性HLH常表现为一种危重病情，伴随类似败血症的症状，对败血症定向治疗反应不佳，这种类型的疾病可能由于与其他危重病患者的炎症性疾病特征重叠而难以识别。
在一项涉及661名危重病成人HLH患者的回顾性研究中，感染是最常见的诱因（占50%的患者），其次是癌症（28%）和自身免疫性疾病（12%）。最常见的感染性诱因是EBV，25%、细菌（20%）和巨细胞病毒（7%）。淋巴瘤占恶性诱因的76%，其次是白血病（8%）。在自身免疫性诱因中，系统性红斑狼疮和成人发病型Still病最为常见（分别占39%和21%）；其他自身免疫性诱因包括系统性血管炎和炎症性肠病。
在儿童中，与感染相关的HLH是最常见的类型，其次是与自身免疫相关的HLH，后者最常见于系统性幼年特发性关节炎的儿童（大约10%的此类儿童）和系统性红斑狼疮的儿童。恶性肿瘤相关的HLH在儿童中较少见。
神经系统症状异质性较大，且在继发性HLH患者中出现的频率低于家族性HLH患者，在较大样本研究中，继发性HLH患者中约10%至25%出现神经系统症状。约一半的患者在MRI检查中有异常表现。
病理生理学
原发性HLH中的基因缺陷
导致原发性（孟德尔遗传型）HLH的基因变异在不同的种族群体中频率不同，但PRF1、UNC13D和STXBP2基因的变异最为常见。尽管大多数变异与严重疾病和早期发病相关，但也有一些可能导致较轻的表型并且发病较晚。
本综述未详细讨论的其他几种基因缺陷也会增加HLH的易感性，包括Chédiak–Higashi综合征（LYST）和X连锁淋巴增生综合征（XLP）类型1（SH2D1A），这两者也与淋巴细胞细胞毒性降低相关；一些代谢性先天性疾病，如沃尔曼病（LIPA）和赖氨酸蛋白不耐症（SLC7A7）；以及多种先天性免疫缺陷疾病。缺陷的NLR（核苷酸结合寡聚化域）亮氨酸富集重复受体、含有CARD（半胱天冬酶招募结构域）蛋白4（NLRC4）和XLP类型2（BIRC4）与炎症小体激活失调相关。
导致家族性HLH的淋巴细胞细胞毒性缺陷
在家族性HLH和GS2中，免疫反应的启动是适当的；问题在于无法终止这种反应（见图1A和1B），这导致炎症细胞的过度激活（即超炎症反应），伴随显著升高的炎症细胞因子水平，包括IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-18和肿瘤坏死因子等。IFN-γ在原发性和继发性HLH中都起着关键作用。血清CXCL-9的水平也升高，它是IFN-γ诱导的趋化因子，可以作为IFN-γ的替代标志物。测定CXCL-9的检测方法是检测循环中IFN-γ的首选手段。家族性HLH的体征和症状反映了这种高细胞因子血症（见表2）。
最终，无法终止过度的免疫反应导致了超炎症反应的恶性循环，并引发多个器官的组织破坏，进而导致多脏器衰竭和死亡。
家族性HLH和GS2的根本性细胞缺陷是NK细胞和细胞毒性T细胞中的淋巴细胞细胞毒性受损。在没有这些疾病的人群中，这些细胞通过激活穿孔素-颗粒酶细胞死亡途径，在免疫突触中诱导靶细胞（如病毒感染细胞和癌变细胞）发生程序性细胞死亡（凋亡），这一过程类似于神经突触中神经递质的分泌（见图1A）。然而，在家族性HLH和GS2中，这一过程由于穿孔素的产生不足或细胞毒性细胞从细胞内分泌穿孔素含颗粒的能力降低而受损（见图2）。
图1、正常免疫反应与家族性HLH患者的免疫反应
在正常免疫反应中，感染细胞内病原后，巨噬细胞通过模式识别受体被激活，进而分泌促炎性细胞因子并呈递抗原（A）。特异性抗原的CD8+ T细胞被招募，并对外源性抗原作出反应，扩展并消除被感染的细胞，产生IFN-γ，刺激先天免疫细胞并增强抗原呈递。NK细胞通过诱导凋亡减少活化的CD8+ T细胞数量，从而下调免疫反应。病原被清除后，大多数免疫细胞经历程序性细胞死亡，免疫反应有序下调，仅留下少量记忆CD8+ T细胞。
在家族性HLH患者中，免疫反应的启动是适当的，但清除感染细胞和有效终止免疫反应的能力受损（B）。在感染性触发下，特异性抗原的CD8+ T细胞扩展，但受损的靶细胞杀伤和病原清除加剧了IFN-γ的产生。巨噬细胞被激活，但细胞毒性CD8+ T细胞未能杀死过量的抗原呈递细胞，也未能下调免疫反应，NK细胞未能清除这些被激活但有缺陷的CD8+ T细胞。结果是过度的免疫反应导致促炎性溶解性细胞死亡（焦亡），从而介导细胞因子的释放。总的来说，这导致损伤相关分子模式（DAMP）分子和病原相关分子模式（PAMP）分子的释放，两者都会激活IFN-γ激活的巨噬细胞。免疫激活形成恶性循环，导致细胞因子风暴，进而引起多个器官的组织破坏，伴随有多脏器衰竭和死亡的高风险。
淋巴细胞细胞毒性的缺陷引发了抗原特异性效应T细胞的失控扩增，这种扩增由CD8+ T细胞无法清除抗原呈递细胞以及细胞毒性细胞对免疫反应的下调功能缺失所维持。激活的淋巴细胞分泌高水平的IFN-γ，进一步激活巨噬细胞，而巨噬细胞又激活更多的T细胞（见图1B）。这种免疫激活的循环可以在没有明显感染刺激的情况下发生，如在宫内环境中。因此，家族性HLH告诉我们，颗粒介导的细胞毒性在人类免疫调节中至关重要。
拥有双等位基因PRF1突变的个体，如果能够活到至少10岁而未发展为家族性HLH，他们在儿童期或青少年期发展至少一种血液系统癌症的风险几乎为50%，这提示了细胞毒性缺陷与癌症易感性之间的联系。在UNC13D突变的单等位基因携带者中，报道的淋巴瘤风险是非携带者的3倍，这可能是由于淋巴细胞细胞毒性存在未被识别的缺陷。
图2、与家族性HLH相关的基因，编码淋巴细胞外排和靶细胞杀伤所需的蛋白质
穿孔素（在家族性HLH 2型中缺失）由细胞毒性淋巴细胞（即NK细胞和CD8+ T细胞）表达，并储存在专门的分泌性溶酶体中。这些含穿孔素的细胞毒性囊泡可以被运输到与易感染靶细胞形成的激活免疫突触处。Lyst（在Chédiak–Higashi综合症患者中缺失）促进分泌性溶酶体的生物合成。Rab27a（在Griscelli综合症2型患者中缺失）促进分泌性溶酶体沿微管向免疫突触的运输。Munc13-4（在家族性HLH 3型中缺失）单独被招募到分泌性溶酶体，结合Rab27a，并通过RhoG（一种能够与Munc13-4结合的蛋白质）促进细胞毒性囊泡在免疫突触处的对接。Syntaxin-11（在家族性HLH 4型中缺失）和Munc18-2（在家族性HLH 5型中缺失）通过回收内体被运输到免疫突触。Syntaxin-11被整合到质膜中，能够促进分泌性溶酶体与靶细胞融合，释放穿孔素和颗粒酶。穿孔素单体与靶细胞结合，形成多聚孔洞在细胞膜上，允许颗粒酶（促凋亡的蛋白酶）进入靶细胞并促进程序性细胞死亡。穿孔素本身也可以介导细胞裂解。如果这种穿孔素介导的细胞毒性机制出现缺陷，则杀伤感染、肿瘤和恶性细胞的能力减少，且下调免疫反应的能力受损。
导致继发性HLH的机制
继发性（非孟德尔遗传性）HLH的病因是多因素的，通常存在一个主导因素，尽管其病理生理机制仍未完全理解。根据Brisse等人描述的阈值模型，基因缺陷、背景性炎症、潜在的免疫抑制以及感染性触发因子等多种因素共同作用，最终达到一个阈值，导致炎症失控并发展为暴发性HLH（见图3）。
图3、导致HLH的内源性和外源性成分
原发性HLH通常由细胞毒性功能缺陷引起；感染有时会触发其发作，但原发性HLH也可能在没有明显触发因素的情况下发展。继发性HLH的原因可能是多因素的，通常存在一个主要的基础原因，但其病理生理机制仍未完全理解。根据Brisse等人描述的阈值模型，9各种内源性成分（影响细胞毒性功能的遗传因素和背景炎症）和外源性成分（基础免疫抑制和感染触发因素）结合，最终达到一个阈值，导致炎症失控并发展为暴发性HLH。
继发性HLH的患者可能携带遗传变异，如基因突变，这些突变削弱了免疫反应终止的能力，但并未完全消除该能力。此外，成年人的严重HLH可能与与HLH相关的基因变异有关。因此，多种途径和原因可能导致相同的超炎症终末状态，在这一阶段，可能很难识别其根本原因。
与家族性HLH不同，继发性HLH患者的外周血中NK细胞和细胞毒性T细胞数量通常减少。已报告淋巴细胞细胞毒性的定性缺陷，包括耗竭标志物的高表达。感染性病原体，如EB病毒和H5N1流感病毒，能够抑制细胞毒性。继发性HLH中的大多数细胞毒性缺陷是暂时性和可逆的。
MAS-HLH的病理生理机制与其他类型HLH部分不同。已有假设认为，IL-18的过度产生是MAS-HLH的标志性致病机制，亦可能是其前驱病症——Still病的致病机制之一。
诊断
HLH的早期治疗至关重要，特别是在减少死亡率和发病率方面，尤其是神经系统并发症。为了筛查，建议监测铁蛋白水平，因为它们几乎总是升高，通常升高明显。然而，铁蛋白过高在成人中的特异性较低，因为还有多种其他疾病也与铁蛋白过高相关。已经制定了临床诊断标准，以便早期诊断家族性HLH。大多数这些标准都容易测量。在HLH-2004试验中，诊断需满足以下八项标准中的五项：发热、脾肿大、细胞减少（血红蛋白、血小板和中性粒细胞）、高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症、吞噬性细胞症、铁蛋白过高、NK细胞活性低或缺失、以及sCD25水平升高（见表2）。在最近修订的HLH-2004诊断标准（也称为HLH-2024诊断标准）中，组织细胞学会建议基因和淋巴细胞细胞毒性检测作为两种独立的诊断策略，并且剩余的七项标准中的五项（即不包括NK细胞活性）作为第三种诊断策略（见表2及补充附录中的表S1，可以在NEJM.org的完整文章中查阅）。
家族性HLH可能在出生时甚至在子宫内就已存在；而较轻的形式可能会在青春期或成年期发展，这些形式的临床表现不典型，因此诊断上具有挑战性。并非所有家族性HLH患者都能符合临床诊断标准，有时必须根据强烈的临床怀疑在疾病活动过度引发不可逆损伤之前启动HLH的治疗，特别是在脑等器官。
验证致病性基因变异的存在对于确认家族性HLH的诊断至关重要。随着基因组测试的快速进展，这一过程变得更加简便。然而，淋巴细胞细胞毒性检测通常更为迅速，能够提示基因型HLH，并支持治疗决策。在流式细胞术检测中，若细胞毒性细胞内的穿孔素表达缺失，则提示PRF1基因变异。通过CD107a荧光水平降低或缺失，可检测到UNC13D、STXBP2、STX11和RAB27A的突变，这表明穿孔素外排功能降低或缺陷。建议在儿童和年轻成年人中进行流式细胞筛查，包括CD107a、穿孔素筛查，以及对于男性患者，可以考虑检测XLP1和XLP2。在家族性HLH患者的未受影响的兄弟姐妹中，推荐进行基因和淋巴细胞细胞毒性研究。如果已知致病基因变异，可以进行产前检测。
继发性HLH的诊断具有挑战性，因为目前没有针对该病的确切诊断测试，但通常使用HLH-2004标准。另一种替代或补充方法是HScore，这是一种基于九个变量的加权评分系统：发热、脏器肿大、已知免疫抑制、细胞吞噬现象、细胞减少、以及铁蛋白、甘油三酯、纤维蛋白原和肝酶的水平（见表2）。HScore的计算方法和根据分数对HLH的概率的解释分别见表S2和S3。报告显示，HLH-2004标准和HScore在危重病成人中的诊断准确性较高。HLH诊断的最佳预测准确性为满足四项HLH-2004标准（灵敏度95.0%，特异性93.6%）和HScore达到168分（灵敏度100%，特异性94.1%）。
如果最初未能识别触发因素，应在所有患者中继续仔细寻找，尤其是在正在接受HLH治疗的患者中。最常见的未能早期识别的触发因素是癌症。有报道指出，sCD25与铁蛋白的比值（≥2.0）对于识别与淋巴瘤相关的HLH具有85%的阳性预测值（若sCD25:铁蛋白比值升高且sCD25水平≥5000 U/ml，阳性预测值为96%）。常见的引发HLH的淋巴瘤亚型包括NK细胞–T细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、皮下脂肪样T细胞非霍奇金淋巴瘤以及血管内大B细胞淋巴瘤。
不同类型的炎症具有特征性的炎症细胞因子谱。在EB病毒相关的HLH患者中，IFN-γ水平显著升高，但IL-6的水平仅轻度升高；而没有HLH的细菌败血症患者，IL-6的水平较高，但IFN-γ水平仅轻微升高。T细胞激活谱也有助于区分败血症与HLH。极高的IL-18水平（通常>25,000 ng/L）强烈提示Still病及某些自体炎症性疾病，这些疾病具有较高的MAS-HLH风险。
治疗
总体治疗方法
HLH的治疗有三个主要组成部分。首先，必须迅速平息过度的炎症，以防止器官损伤。治疗的激烈程度可以有所不同，具体方法如下所述。与治疗过度炎症并行，还应尽力寻找并治疗可能的触发因素，因为这种触发因素可能在原发性HLH患者中存在，几乎在继发性HLH患者中总是存在。此外，还需要判断患者是否会从HSCT中受益，尤其对于大多数原发性HLH患者来说，HSCT是有效的。
原发性HLH
1983年，Janka报道了家族性HLH患者的中位生存期为1至2个月。至今，可能是家族性HLH患者中存活时间最长的病例是在1982年确诊的。1994年，国际上首次发布了家族性HLH的治疗方案（HLH-94方案），该方案有两个主要部分：迅速控制过度的炎症，以减少早期死亡和中枢神经系统（CNS）损伤的风险；通过HSCT替换缺陷的免疫系统，从而实现根治，这一方法最早在1986年由Fischer等人报道。
移植前治疗
原发性HLH的最确立的治疗方案是HLH-94和后续的HLH-2004方案，这些方案基于使用依托泊苷、地塞米松和环孢素。在那些经过验证的家族性或遗传性疾病的儿童中，这些治疗在移植前的存活率为73%（60名儿童中有44名存活），在HLH-2004研究中的存活率为81%（167名儿童中有135名存活）。总体而言，92%的儿童（60名中的55名）和89%的儿童（167名中的148名）在两个月后存活或接受了HSCT，而五年总存活率分别为50%和59%。最近的一个国际HLH登记研究报告称，在接受依托泊苷一线治疗的57名原发性HLH症状性患者中，移植前的存活率为91%。移植后存活率为85%，3年的存活概率为77%。
依托泊苷能有效选择性地去除激活的T细胞。它还促使HLH患者激活的淋巴细胞发生凋亡。总体而言，这有助于有效抑制炎症细胞因子的产生。在MAS-HLH患者中，依托泊苷显著降低了HMGB1的水平。
依托泊苷的副作用包括剂量限制性骨髓抑制，尤其是中性粒细胞减少，以及治疗相关的急性髓性白血病的低风险（<0.5%），这些在HLH-94和HLH-2004研究中均有报道。
使用阿仑珠单抗（一种针对淋巴细胞上CD52抗原的单克隆抗体）和依马利尤单抗（抗IFN-γ单抗）时，分别报告了92%和57%的原发性HLH初治患者的移植前存活率。瑞克替尼，一种抑制几种炎症细胞因子的Janus激酶抑制剂，正在多个临床试验中进行研究，具有潜力成为治疗药物。目前，HLH-94和HLH-2004方案仍然是标准治疗。
造血干细胞移植
在HSCT之前完全缓解对移植后存活有益，但并不是存活的必要条件。移植后存活率目前在经验丰富的中心已经达到85%至100%。在一项登记研究中，对于10名无症状患者进行HSCT，结果显示100%的存活率，这突显了新生儿筛查的益处。
应评估同胞供体是否携带潜在的突变。
当前的趋势是对HLH患者进行“减低”预处理，进行HSCT。这些方案旨在减少传统骨髓消除和与减强强度预处理相关的移植物排斥风险所带来的毒性作用和死亡率。
继发性HLH
在继发性HLH患者中，治疗方案需根据基础疾病和HLH的严重程度进行调整（即，治疗强度和持续时间的分级）。除了依托泊苷和糖皮质激素外，常见的针对继发性HLH的药物包括IL-1抑制剂（例如卡那单抗）、IFN-γ抑制剂（例如依马利尤单抗）、Janus激酶抑制剂（例如瑞克替尼），以及静脉免疫球蛋白。
在中度继发性HLH患者中，糖皮质激素与或不与静脉免疫球蛋白联合使用可能已足够，且可以考虑加入卡那单抗（2-10mg/kg/d）。环孢素在成人中不常使用，除非是MAS-HLH患者。在严重、无响应或进展性的继发性HLH患者中，特别是那些有CNS受累、器官衰竭即将发生或两者同时存在的患者，通常建议立即开始每周使用依托泊苷治疗，剂量根据年龄调整，例如青少年和年轻人100mg/m2，成人75mg/m2，老年人50mg/m2。治疗的持续时间应通过每周评估疗效来决定。
感染相关HLH
在由Imashuku及其同事在日本开创的研究中，采用依托泊苷和糖皮质激素进行HLH定向治疗，显著降低了重度EBV感染患者的死亡风险。最近，有学者提出了基于临床和实验室结果的治疗逐步加强策略。慢性活动性EBV感染是一种进展性致命疾病，特征为器官衰竭、超细胞因子血症、HLH以及明显的淋巴瘤或白血病变化，对于此类疾病，推荐使用Allo-HSCT。
由于约10%的重度登革热患者会发展为继发性HLH，并伴有较高的死亡率，因此在特定病例中可以考虑进行HLH定向治疗。由新生儿单纯疱疹病毒、肠道病毒或人类免疫缺陷病毒引起的病毒相关HLH通常不需要广泛的HLH定向治疗。重度流感相关HLH的治疗尚未得到充分研究。重度Covid-19仅极少引发全面的全身性HLH。由结核、利什曼病或立克次体病等细胞内感染引起的HLH通常能通过特异性抗微生物治疗得到有效控制，因此通常不应采用HLH-94或HLH-2004方案进行治疗。
在那些对针对脓毒症的治疗没有反应的脓毒症样危重症患者中，考虑HLH是非常重要的。在脓毒症相关的HLH中，除了脓毒症定向治疗外，使用卡那单抗与改善生存率相关。需要进一步研究脓毒症相关HLH的发生频率和治疗方法。
恶性肿瘤相关HLH
与癌症相关的HLH有两种形式：“恶性肿瘤触发的HLH”（在癌症诊断或复发时发现的HLH）和“化疗期间的HLH”。后者通常有感染触发因素，且可能在化疗开始几年后才会发展。恶性肿瘤相关HLH是二次HLH中预后最差的一种，2年生存率为20%至30%，部分原因是与基础癌症相关的生存率较低。它最常见于年轻男性，约占2.5%的血液系统肿瘤患者。
一项共识审查建议对恶性肿瘤相关HLH引起的器官损害采取两步治疗方法。首先，使用中等剂量的依托泊苷（每平方米体表面积75-100毫克）、糖皮质激素以及可能的静脉免疫球蛋白，靶向细胞因子风暴和T细胞增殖；然后，在器官功能充分改善后，治疗肿瘤性疾病。其他HLH定向免疫调节药物，如卡那单抗，也可能有价值，但此类药物的研究数据仍然有限。
MAS-HLH
巨噬细胞激活综合征（MAS）是类风湿疾病和其他自身免疫性疾病的致命性超炎症并发症，由于它与HLH在临床和实验室特征上有许多相似之处，因此被归类为二次HLH，称为MAS-HLH。在患有系统性青少年特发性关节炎的患者中，MAS-HLH的定义为：存在发热、铁蛋白水平超过684μg/L，并伴有以下任意两项表现：血小板计数≤181×10⁹/L，AST水平高于48U/L，空腹甘油三酯水平超过1.76mmol/L（156mg/dL），或纤维蛋白原水平低于3.6g/L。由于这种形式的炎症特性，MAS-HLH中的纤维蛋白原和血小板水平通常比其他形式的HLH要高。
MAS-HLH的死亡率在儿童中约为5%至10%，在成人中为10%至15%。CNS受累可能导致不可逆的神经损伤。也可能发展为严重的肺部疾病，且死亡风险较高，但最好的预防和治疗方法尚不明确。
常见的一线治疗方法是使用高剂量的糖皮质激素治疗，例如静脉冲击甲泼尼龙，每公斤体重30mg（最大剂量1000mg）一次每日给予，持续3至5天，然后改为口服或静脉给予糖皮质激素。可以添加环孢素，剂量为每天每公斤体重2至7mg（血药浓度，100至150μg/L）。越来越多的患者使用抗IL-1治疗（例如卡那单抗，剂量为每天每公斤体重2至10mg）。
对于糖皮质激素治疗和环孢素或卡那单抗治疗（或两者）后仍有严重疾病或CNS受累的患者，适当剂量的依托泊苷（每平方米体表面积50至100mg）每周一次或几次可能是有效的。依马利尤单抗、Janus激酶抑制剂和IL-6抑制剂也已被报道作为抢救治疗有效。
移植相关HLH与免疫效应细胞相关HLH
二次HLH的其他原因包括移植，特别是肾脏移植和Allo-HSCT，以及新型治疗方法，如CAR-T细胞、双特异性T细胞连接分子和免疫检查点抑制剂。移植相关HLH通常在HSCT后30天以上出现，其表现常常类似于感染相关HLH。
CAR T细胞治疗以及其他免疫效应细胞治疗可能引起类似二次HLH的并发症，这与细胞因子释放综合症不同，且通常在CAR T细胞输注后较晚出现。使用CD22 CAR T细胞时，这种类似HLH的并发症较为常见，约三分之一的接受该治疗的患者会发生。尽管关于治疗结果的已发布数据有限，但已有研究建议卡那单抗与或不与糖皮质激素联合使用作为一线治疗，奥沙利铂、依马利尤单抗和低剂量依托泊苷作为二线和三线治疗。
CNS受累的HLH与难治性或复发性HLH
CNS受累应及时治疗；潜在的治疗方法包括高剂量的地塞米松（或甲基泼尼松龙冲击疗法）和依托泊苷（根据疾病严重程度调整剂量）。这些药物在HLH治疗中非常有效，且能够轻松通过血脑屏障。卡那单抗也能很好地通过血脑屏障，可能作为辅助药物使用。
在原发性HLH中，难治性疾病不应排除HSCT，但应避免使用半相合供体。复发性HLH通常对先前诱导缓解的相同治疗有反应。
未来方向
尽管HLH是致命且可治疗的，特别是继发性HLH，仍然存在被漏诊的情况。通过提高对这种疾病的认识，可以挽救许多生命。继发性HLH的病理生理学尚未完全了解，针对不同类型继发性HLH的最佳诊断和治疗方案值得进一步关注。基因疗法在小鼠模型中对PRF1和UNC13D缺陷有效，期望在I期和II期临床试验中明确基因疗法的作用。最后，识别更多可能引发继发性HLH的医学状况，可能提高我们早期检测和干预的能力。
原文链接：
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMra2314005?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%20%200pubmed
Henter JI. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med. 2025 Feb 6;392(6):584-598. doi: 10.1056/NEJMra2314005
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