醋酸
ICH Q3C里属于3类溶剂,限度5000ppm
工艺爱不爱
味道治感冒
关环、氢化的常用溶剂
醋酸残留,不容易去除
反应应用
案例一
钯碳氢化还原硝基关环,如果不加醋酸,杂质20很大。
采用催化量醋酸,当量的甲醇,在苯甲醚中进行开环反应,后处理MTBE析晶。 主要杂质是迪克曼类型的环化反应杂质9,关键参数是温度,反应温度由60度降低到40度,可以有效抑制。
采用氯乙腈作为氮源,硫脲无水温和脱保护,避免自身携带的酰胺键水解。脱保护反应过程如下图:
经典氯乙酰基脱除的溶剂是乙醇/醋酸=4/1,因为醋酸的后处理麻烦,尝试不加醋酸,发现反应停在化合物19阶段,不能关环产生20,释放出产物5。
化合物11和化合物5在碱性环境下,先开环再关环得到内酰胺7,其中DIPEA体系中,加入催化量醋酸可以明显改变反应速率
化合物7g和化合物7c,在醋酸条件下进行还原胺化得到化合物7h
参考文献
Org. Process Res. Dev. 2018, 22, 978−990
案例六
原来以甲醇为溶剂,化合物3的溶解度不好,需要大量的甲醇40vol.,反应时间也很长 而且采用了60 wt % Pd/C(10%),用量非常大,后处理很繁琐 改进后,添加了一定量的醋酸,减少了甲醇的使用量,反应速率的一致性也能保证,更关键的是减少了钯碳使用量
化合物8和化合物6制备化合物9的研究
最初不加添加剂(entry 1),反应时间长,温度高 添加0.1eq.醋酸,可以加快反应速率(entry 2),降低反应温度。 中试相同时间转化只有10%(entry 3)
化合物3制备化合物4
基于酯水解风险,采用醋酸无水淬灭磷酸钾,注意加入量,避免HF释放,然后加水去除无机盐
制备化合物8,水解酯基,后处理采用1N盐酸调节pH值,得到的固体很细,很难过滤,改用醋酸调节pH值可实现固体的很快过滤分离。