截至目前，肺癌仍然是所有恶性肿瘤中导致患者死亡的主要原因。数据显示，每年约有180万人死于肺癌，占全球癌症死亡人数的18%。好消息是，在过去20年中，靶向疗法以及最近的免疫检查点抑制剂（ICI）的应用，已显著提高肺癌患者的治疗效果。目前，基因检测已成为实施精准靶向治疗的必要程序。新一代检测方法还可以量化肿瘤突变负荷（TMB），这与ICI的治疗反应直接相关。
NSCLC具有较大的肿瘤内异质性和基因组不稳定性。获得性突变也往往导致全身治疗耐药的发生。目前，组织活检仍然是NSCLC诊断、组织基因分型和指导治疗的金标准。近年来，液体活检技术成为了组织活检以外的一种重要的补充形式，是一种微创且易于重复的检测方法。液体活检最常见的来源是血液，例如循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）、肿瘤血小板（TEP）等。除了方便、易得和微创性等优点之外，液体活检的主要优点还包括更好地反映肿瘤的空间异质性、采样的可能性以及实时监测肿瘤负荷及其不断发展的突变状态。本期内容，特别整理解读该项液体活检（ctDNA部分）运用于NSCLC患者诊疗研究与展望相关综述的核心内容，以飨读者。
1948年，Mandel和Metais首次描述了血液中存在短的DNA片段。1977年，Leon等人报道癌症患者的这类短的DNA 含量增加，后来将其归因于肿瘤细胞死亡。由于ctDNA的半衰期非常短，因此逐渐成为疾病监测的理想生物标志物。
目前，在转移性NSCLC患者诊疗领域，ctDNA检测已在临床实践中发挥重要作用。ctDNA通过从血浆中检测肿瘤衍生的体细胞异常以指导治疗决策，成为重要的手段。尽管组织标本仍然是初诊NSCLC患者基因分型的“金标准”，但作为补充，ctDNA检测可以提供组织活检可能遗漏的潜在靶点也具有重要价值。同时，当肿瘤活检困难或样本量不足时，液体活检对肿瘤异质性较高的患者则具有特别的价值。目前，ctDNA已经得到欧洲药品管理局（EMA）、国际肺癌研究协会、国家综合癌症网络的推荐运用于NSCLC患者诊疗实践中。
2020年，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）批准了两种ctDNA检测产品，分别是Guardant360和FoundationOne Liquid CDx，用于检测晚期实体恶性肿瘤患者的基因突变。这两种产品均为NGS检测，分别可检测73个和311个基因的变异。目前，通过外周血ctDNA检测EGFR变异已经被广泛应用。多项研究显示，ctDNA与组织活检在EGFR状态上的高度一致性。液体活检在疾病进展时的作用尤其引人注目，因为它可以追踪检测患者疾病进展的耐药机制。在EGFR突变的NSCLC中，约30%的T790M阳性组织在血浆中无法检测到，类似比例的cfDNA T790M阳性结果也在组织中检测为阴性，使得这两种方法具有互补性，就显得尤为重要。
研究显示，较高的ctDNA水平与患者较差的生存率直接相关，因此ctDNA可以帮助估计预后。此外，早期NSCLC患者在手术治疗后ctDNA的持续存在，则可能预示着疾病复发，并能够识别哪些患者需要进一步治疗干预。在晚期NSCLC中，ctDNA检测的可靠性相对较高，而在早期肿瘤中的敏感性仍然较低，通常不超过50%。尽管如此，血浆ctDNA仍可能会成为其他筛查方法的重要补充，相关研究目前正在进行中。
微小残留病（MRD）的概念，目前已在血液系统肿瘤的诊疗中得到引入，在治疗后残留恶性细胞的存在，被证明与较差的预后和更早的复发直接相关。但我们遗憾的看到，虽然已获批准的ctDNA检测方法可用于晚期NSCLC患者，但它们在微小残留病（MRD）监测中的表现却并不理想。随着学界对实体瘤早期检测的关注日益增加，检测MRD并有效评估是否发生早期复发，对于尽早给予患者治疗干预至关重要。目前已有部分研究显示，类似于血液系统肿瘤治疗中的MRD检测，对于部分实体瘤患者同样具有价值。目前，相关更多的研究探索已经在进行当中。
随着ICIs在NSCLC治疗中的运用愈加广泛，ctDNA运用于指导和跟踪免疫治疗反应中的价值逐步得到重视。ctDNA NGS与组织NGS的良好一致性，使得肿瘤突变负荷（TMB）的估算成为可能。在相关临床研究中，高血液TMB与ICI药物治疗反应情况直接相关。尽管更高的TMB通常与ICI的临床获益相关，但缺乏临床相关的血液TMB阈值，即TMB水平与药物疗效及预后的直接关系仍需进一步探索。
同时，ctDNA还被提出作为ICI监测工具，用于区分假性进展和真实进展。在接受一线帕博利珠单抗单药或联合化疗治疗后，ctDNA水平快速下降与显著更高的反应率、更长的生存预后直接相关。
总结
液体活检，尤其是ctDNA技术，正在NSCLC诊疗中展现出重要的应用前景。它不仅为基因分型和治疗决策提供了重要补充，还在疾病进展、MRD检测以及免疫治疗反应监测中发挥着关键作用。尽管ctDNA在早期肿瘤检测中的敏感性仍需提升，其作为实时、微创、反映肿瘤异质性的重要工具，已获得学界的广泛关注与认可。随着更多研究的深入，ctDNA有望进一步推动精准医学的发展，为NSCLC患者提供更加个体化的治疗方案，最终改善其生存预后。
