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在非小细胞肺癌（NSCLC）中，驱动基因的融合突变与肿瘤的高度恶性密切相关，且不同融合突变在治疗反应上展现出明显的差异性，这种差异可能源于它们各自独特的共突变谱[1]。随着分子靶向治疗和个性化医疗的快速发展，深入解析这些基因突变的遗传背景对于优化NSCLC的治疗方案变得至关重要。在2024年欧洲内科肿瘤学会（ESMO）大会上，一项题为“Optimising targeted therapy in NSCLC: A comprehensive analysis of oncogenic fusion mutations and co-mutation Landscapes”（摘要号：1277P）的研究[2]，通过对大规模NSCLC患者样本的深入基因分析，揭示了不同基因融合突变及共突变的生物学特征，为制定更有效的治疗方案提供了有力依据。
NSCLC中常见的驱动基因融合突变，如ALK、RET和ROS1等，与肿瘤细胞的生长和增殖紧密相关。尽管靶向治疗已对这些融合突变取得了一定疗效，但不同融合类型的患者在治疗反应上仍存在差异，这种差异可能由肿瘤突变负荷（TMB）和共突变谱的不同所决定。TMB反映了肿瘤中非同义突变的数量，而共突变则是指与主要驱动突变同时存在的其他基因突变，它们可能影响肿瘤对治疗的敏感性。因此，深入了解不同融合突变的遗传背景，对于设计更为精确的治疗策略至关重要。
本研究分析了1565例通过二代测序（NGS）检测确诊为NSCLC融合突变的患者样本，这些样本来自733基因组织/液体活检面板检测。样本包括1125个肿瘤组织样本及其对应的血液样本，外加440个独立的血液样本。TMB被定义为编码区域中体细胞非同义突变的总数。本研究对不同融合突变的TMB及其共突变谱进行比较分析，以揭示不同融合突变类型的遗传差异。
在1565名NSCLC患者中，患者的中位年龄为42岁，性别分布均匀；腺癌占比最高（92%），鳞状细胞癌和腺鳞癌分别占7%和1%。主要的融合突变包括ALK（39.6%）、RET（12.8%）、ROS1（9.2%）、FGFR1-3（3.9%）、NTRK1-3（1.79%）、NRG1（1.3%），EGFR和BRAF的融合突变分别为2.56%和1.79%。
不同融合类型的突变负荷（TMB）差异显著，FGFR1-3的TMB最高（10.82 Muts/Mb），NRG1的TMB最低（3.72 Muts/Mb）。TP53的共突变率各不相同，在EGFR、BRAF和FGFR1-3融合中最高（64%-78%），而在ALK和ROS1中较低（9%-28%）。
不同融合类型的共突变谱也有所差异。ALK和ROS1显示出较低的共突变率，主要与CDKN2A和CDKN2B共突变。FGFR1-3、NTRK1-3和BRAF融合突变则常与EGFR和PIK3CA共突变，提示其与EGFR次级突变的相似性。RET融合突变的共突变较少，主要与MDM2、FRS2和MYC共突变。NRG1则表现出较为平衡的共突变谱，尤其与EGFR和CDKN2B相关。
本研究通过对NSCLC患者样本中融合突变的全面基因分析，揭示了不同融合突变在突变负荷和共突变谱方面的显著差异。特别是FGFR1-3融合突变的高TMB表明其可能对免疫治疗更敏感，而低TMB的NRG1融合可能表现出较低的免疫应答。不同类型融合突变的共突变谱也为其潜在的治疗响应提供了线索，尤其是TP53、EGFR和PIK3CA等共突变的存在可能影响患者对靶向治疗和免疫治疗的反应。
研究结果表明，不同的融合突变类型在NSCLC中的突变特征和共突变谱各不相同，这为制定个性化治疗策略提供了新的视角。首先，FGFR1-3融合突变显示出较高的TMB，提示它们可能对免疫检查点抑制剂疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）有更好的响应，而低TMB的NRG1融合可能需要其他疗法的配合。此外，共突变谱的差异进一步揭示了不同融合突变的生物学特征。例如，ALK和ROS1融合突变的低共突变率及其与CDKN2A/CDKN2B的共突变，可能解释了这些患者对特定靶向治疗的良好反应。而FGFR1-3、NTRK1-3和BRAF融合的共突变特征则表明它们与EGFR次级突变有相似的机制，这可能提示在这些患者中，EGFR抑制剂与其他靶向治疗联合使用的潜力。值得注意的是，TP53共突变在多个融合突变中频繁出现，尤其是在EGFR、BRAF和FGFR1-3融合中。TP53作为重要的肿瘤抑制基因，在控制和维持基因组的整体性和稳定性方面起着关键作用。既往研究发现，TP53与其他驱动基因的共突变与多种实体瘤的不良预后相关[3]。在NSCLC中，TP53与EGFR的共突变可导致患者对EGFR-TKI的原发性耐药或获得性耐药[4]。因此，对于存在TP53共突变的融合突变患者，可能还需展开进一步的研究，以指导未来更为精准的选择治疗方案。在应对融合突变对NSCLC治疗的影响时，NSCLC融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）提供了重要指导。该共识基于靶向药物的可及性，将融合基因分为必检基因与扩展基因两类。必检基因包括ALK、ROS1、RET和NTRK；扩展基因主要包括NRG、FGFR、MET、EGFR、HER2和BRAF等[5]。本研究主要涉及的融合基因类型与共识中的分类不谋而合，而TMB相关数据的深入分析更为融合基因突变的临床治疗提供了新的视角和思路。未来，针对融合突变及其共突变谱的深入研究，将有助于进一步优化NSCLC的靶向治疗策略。参考文献：
[1]Kazdal D, Hofman V, Christopoulos P, et al. Fusion-positive non-small cell lung carcinoma: Biological principles, clinical practice, and diagnostic implications[J]. Genes Chromosomes Cancer. 2022 May;61(5):244-260.[2]Dongge, L. et al. Optimising targeted therapy in NSCLC: A comprehensive analysis of oncogenic fusion mutations and co-mutation landscapes. 2024 ESMO，1277P.[3]Le X, Molife C, Leusch MS, et al. TP53 Co-Mutation Status Association with Clinical Outcomes in Patients with EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Cancers (Basel). 2022 Dec 12;14(24):6127.[4]Wang R, Pan S, Song X. [Research Advances of EGFR-TP53 Co-mutation in Advanced Non-small Cell Lung Cancer][J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2022 Mar 20;25(3):174-182. Chinese.[5]中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会, 中华医学会肿瘤学分会肺癌专家委员会, 国家病理质控中心. 非小细胞肺癌融合基因检测临床实践中国专家共识（2023版）[J]. 中华病理学杂志, 2023, 52(6): 565-573. 审批编号CN-145980；过期日期2025-1-22
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