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肺癌，目前仍是我国发病率和死亡率较高的主要癌症类型。肺癌的危险因素包括吸烟、家族史、放射线暴露和患有慢性肺部疾病。大多数早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者由于缺乏临床表现而错过了最佳治疗时机。以人群为基础的全国性筛查项目对提高中国NSCLC的早期发现和生存率有重要帮助。对分子致癌作用的理解和致癌驱动基因的识别也将极大地促进了NSCLC靶向治疗的发展，从而延长了阳性驱动因素患者的生存期。2022年，由周彩存教授等行业内权威专家编撰全面阐述中国NSCLC的综述性文章见刊，从流行病学、生物学、分子病理学、发病机制、筛查、诊断、靶向治疗、免疫治疗等等方面，综述了中国NSCLC的最新进展[1]。本文特别编撰整理综述关于EGFR阳性患者的核心内容，以飨读者。
EGFR突变有超过40种亚型，其中，EGFR外显子19缺失（19del）和外显子21 L858R突变是两种主要的敏感突变。在一个未筛选的中国EGFR突变NSCLC人群中，外显子21 L858R突变的比例为54.5%（n=278），19del为36.1%（n=184），外显子18 G719X为5.1%（n=26），外显子20 T790M为2.7%（n=14）。同样的，在855例EGFR突变的肺腺癌（LUAD）病例中，L858R占最大比例（47.1%，n=402），其次是19del（42.2%，n=361）和其他突变类型（10.8%，n=92）。EGFR靶向治疗主要包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs），它们通过阻断EGFR受体的细胞内区域来发挥作用，以及抗EGFR单克隆抗体，它们通过结合EGFR受体的细胞外区域来抑制特定的信号通路。
对于一线治疗，携带敏感EGFR突变的NSCLC患者可以从第一、第二和第三代EGFR-TKIs中获益，客观反应率（ORR）为50%-80%，中位无进展生存期（PFS）为8.3-19.3个月。然而，携带EGFR外显子20插入（20ins）的未治疗晚期NSCLC患者则对吉非替尼、厄洛替尼表现出耐药性，ORR为3%-8%。对于接受常规EGFR-TKI治疗的EGFR 20ins患者，中位PFS仅为1.2-2个月。目前，对于接受过治疗的EGFR 20ins NSCLC患者，有两项临床研究结果显示出Amivantamab和舒沃替尼的临床有效性。在中国，Amivantamab已于2021年被列入CSCO非小细胞肺癌指南，其上市申请也已经获得受理。舒沃替尼也于2023年被中国国家药品监督管理局批准上市。在临床上，EGFR-TKI耐药是不可避免的。T790M突变是NSCLC中EGFR-TKI耐药的机制之一。针对EGFR T790M突变，两项临床研究，III期AURA3研究（n=419）和II期AURA研究（n=201）证实了奥希替尼在一线EGFR-TKI治疗后病情进展的NSCLC患者中的良好疗效和安全性。同时，阿美替尼和伏美替尼也已获得中国国家药品监督管理局的批准，用于EGFR T790M NSCLC的二线治疗。
■ EGFR-TKI联合化疗
将化疗添加到抗EGFR靶向治疗中有效地防止了药物耐药性，从而改善了晚期EGFR突变NSCLC患者的生存率。根据一项纳入179名EGFR突变NSCLC中国患者的前瞻性随机对照研究，一线埃克替尼联合化疗相比于单药显著改善了患者的PFS、ORR和疾病控制率（DCR）。ENSURE研究也显示，无论顺序如何厄洛替尼联合化疗相较于单药治疗，均提高了晚期NSCLC中国患者的生存获益。FLAURA2是一项国际多中心III期随机对照临床研究，旨在评估奥希替尼联合培美曲塞和铂类相比奥希替尼单药一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC患者的有效性和安全性。研究结果显示，研究者评估的中位PFS为25.5个月和16.7个月（HR=0.62，P＜0.0001）有显著的统计学差异，达到了主要研究终点。截至2023年1月8日，FLAURA2研究的OS结果尚未成熟（成熟度为41%）。奥希替尼联合化疗组和奥希替尼单药组，中位OS分别为尚未达到和36.7个月，OS HR=0.75（95%CI：0.57-0.97，p=0.0280），OS展现出显著的获益趋势。除奥希替尼外，三代EGFR-TKI阿美替尼联合化疗方案也在晚期EGFR敏感突变NSCLC患者的一线治疗中取得了初步成果，一项单臂、单中心、II期研究结果显示，阿美替尼联合化疗的ORR为88.2％，基线伴脑转移亚组的ORR为89.4％ ，L858R亚组的ORR为80.0％。
截至目前，NSCLC仍然是一种具有毁灭性的肿瘤性疾病，其在中国的高发病率和癌症相关死亡严重影响患者生存预后与生活质量。在NSCLC中，预后改善与风险因素预防、筛查、靶向治疗和免疫治疗的多学科进展密切相关。在过去几十年中，对中国NSCLC患者的分子生物学和临床特征的理解不断增加。然而，中国在NSCLC领域仍面临持续挑战，并有相当大的进展空间，特别是对于EGFR阳性这一在亚裔人群中极为高发的突变类型，尽管靶向治疗药物出现显著改善了患者的生存获益，但仍有耐药等诸多问题亟待进一步探索。未来NSCLC的发展方向可能在于精准治疗和个体化治疗。为了最大限度地惠及中国肺癌患者，特别应在以下几个领域加大努力：有效的肿瘤预防策略、迅速识别致癌驱动基因、达成广泛共识的筛查方案、增加分子检测的临床应用，以及对新型联合方案和新兴治疗的额外前瞻性临床试验。
参考文献：
[1]Chen, Peixin et al. “Non-small cell lung cancer in China.” Cancer communications (London, England) vol. 42,10 (2022): 937-970. doi:10.1002/cac2.12359
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