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克罗恩病漫长的病程中常面临着因疾病难治或复杂而需要手术治疗的情况，手术很多时候被患者视作最后的一根“救命”绳索，也有很多患者谈手术色变，恐惧手术，担心手术带来的副作用。
手术真的是所有治疗手段无效后最后的治疗方式吗？早期手术是否有益呢？最近一篇发表在消化病学顶刊Gastroenterology杂志上的研究显示：与抗肿瘤坏死因子疗法相比，克罗恩病早期回盲部切除术可改善远期疗效。
该研究为丹麦全国范围内的一项队列研究，通过互联的全国登记网络确定了2003年至2018年期间诊断为回肠或回盲部CD的1279名患者。
其中，581人(45.4%)和698人(54.6%)分别在CD确诊前30天和确诊后1年内接受了回盲部切除(ICR)和抗肿瘤坏死因子(TNF)药物作为初治方案。在ICR初治方案的581人中，有437人(75.2%)为常规开腹ICR，有144人(24.8%)为腹腔镜下ICR。抗TNF组698人中有46人(6.6%)使用阿达木单抗和633人(90.7%)使用英夫利昔单抗治疗，有19人(2.7%)使用抗TNF类型为戈利木单抗或未记录。
该研究主要终点是以下多因素的复合终点：CD相关住院、激素的使用、CD相关手术和肛周CD。那分别接受ICR和抗TNF治疗的患者的疗效如何呢？
以ICR与抗TNF作为初治方案的复合终点
在所有2474人年的随访中，ICR组有273人出现了复合终点（IR 110/1000人年）。相比之下，抗TNF组在1575人年的随访中，有318人出现了复合终点（IR 202/1000人年）。出现复合终点前的中位随访时间为1.86年（0.49-4.50年）。KM生存曲线（图1）提示，在随访期间，与抗TNF相比，ICR初治的患者出现复合终点的比例较低。
图1 复合终点的Kaplan-Meier累积发病率估计
根据Cox比例风险回归分析，与抗TNF相比，ICR初治的复合终点校正后（已对年龄、性别和治疗时间点进行了校正）危险比（aHR）为0.72（95%置信区间（CI）为0.60，0.86）（表1）。在补充对开取特殊处方药的次数、全因入院次数、激素使用情况以及IMM使用情况进行校正后，ICR初治的复合终点危险比并无明显变化（aHR：0.67；95%CI：：0.54,0.83）。
表1 回盲部切除组与抗TNF组每项终点的未调整发病率（IR）、经调整危险比（aHR）和95%置信区间
以ICR与抗TNF作为初治方案的次要终点对比
KM曲线提示，与抗TNF组相比，ICR组的CD相关住院、使用激素和CD相关手术的风险较低（图2）。ICR组发生肛周CD的风险略低。在随访的第1年中，两组患者的住院风险和随后进行CD相关手术的风险相似，此后抗TNF组的风险相对于ICR治疗组有所增加。
图2 次要终点的Kaplan-Meier累积发病率估计（a）克罗恩病（CD）相关住院治疗，（b）全身糖皮质激素暴露，（c）CD相关手术，（d）CD肛周病变
在校正了年龄、性别和治疗时间点之后，与抗TNF组相比，ICR组与较低的使用激素风险（aHR：0.61，95%CI：：0.49，0.77）和CD相关手术风险（aHR：0.49；95%CI：：0.36，0.67）相关，但与CD相关住院风险（aHR：0.84；95%CI：：0.68，1.04）或肛周CD风险（aHR：0.62；95%CI：：0.37，1.04）无关。在补充对开取特殊处方药的次数、全因入院次数、激素使用情况以及IMM使用情况进行校正后，ICR初治的复合终点危险比与之前保持一致（表1）。
亚组和敏感性分析
根据性别、激素使用情况、IMM使用情况和治疗时间点进行分层分析后发现，与抗TNF组相比，ICR组每个亚组的复合终点HRs均较低，即便对年龄、性别和治疗时间点进行校正后其效应估计值也与之前一致（图3）。根据CD诊断时的年龄进行分层，在17-40岁和大于40岁的年龄组中，与抗TNF组相比，ICR组的复合终点发生风险更低，但在小于17岁的年龄组中，复合终点发生风险没有差异。然而，上述的分层分析结果的差异在统计学上并不显著（p=0.46），这表明年龄并没有改变治疗效果；值得注意的是，ICR组的儿童患者其患者数及终点事件发生数量具较少。
图3 两组患者复合终点的未调整发病率（IR）和经调整危险比（aHR）
在排除儿童（aHR：0.65；95%CI：0.52，0.82）和排除在进行ICR时才被确诊为CD的个体（aHR：0.66；95%CI：0.53，0.81）后，效应估计值与主要分析结果一致。排除手术所致ICR后，次要结果分析中的CD相关手术的aHR为1.06（95%CI：0.68,1.65），而复合终点的HR与主要分析一致（aHR：0.67；95%CI：0.54,0.83）。在排除复杂CD患者和在第一时间段（2003-2007年）接受治疗的患者后，复合终点的效应估计值保持一致（aHR：0.64；95%CI：0.50，0.80和aHR：0.69；95%CI：0.55，0.87）。在调整复合终点定义后（将初治后连续使用激素≥8周纳入复合终点），效应估计值保持一致（aHR：0.72;95%CI：0.58,0.89）。最后，模型经过倾向加权处理后的效应估计值保持一致（补充表3，aHR：0.63；95%CI：0.47，0.84）。上述所有效应估计值均为ICR组与抗TNF组相比较而得。
在ICR组中，KM生存分析估计术后使用IMM、进行抗TNF治疗、再次接受肠切除术或术后随访5年免于治疗的比例分别为46.3%、16.8%、1.8%和49.7%（图4a）。抗TNF组（主要应用英夫利西单抗）中，KM生存分析估计随访5年时接受ICR、改用其他生物制剂或继续使用英夫利西单抗的比例分别为17.7%、40.8%和47.3%（图4b）。在ICR组中，使用IMM（n=25，女性占54.5%，确诊CD的中位年龄（IQR）：27（20，43）岁）、进行抗TNF（n=86，女性占58.1%，确诊CD的中位年龄（IQR）：26（20，43）岁）或在ICR后随访5年免于治疗（n=192，女性占54.7%，确诊CD的中位年龄（IQR）：27（20，43）岁）的患者其性别分布及确诊中位年龄无明显差异。
图4 两组患者的Kaplan-Meier累积发病率和生存率估计
在这项全国范围的长期随访队列研究中，该研究证实与抗TNF疗法相比，早期ICR治疗回肠或回盲部CD可使复合终点（住院、使用激素、CD相关手术和肛周CD）的发生率降低33%。早期ICR后，使用激素和CD相关重大手术等次要结果的aHR同样降低。
在随访的第一年，ICR组和抗TNF组CD相关住院和CD相关手术的危险度相当，但随着时间的推移，两条曲线出现了分化。这些发现与临床观察结果一致。需要住院治疗和后续手术的相关并发症很可能发生在术后早期，而抗TNF药物失应答则会随着时间的推移而逐渐发生。总体而言，与抗TNF治疗相比，ICR组的CD相关手术的风险降低了44%。ICR后使用激素风险降低29%。
在对ICR组患者随后使用IMM、抗TNF治疗或接受肠切除术的情况进行分析时，该研究注意到这组患者对IMM和抗TNF的需求有所减少，而且只有极少数患者接受了第二次切除术。在5年的随访中，ICR组中有一半的人免于治疗。这表明：对于合适的患者，及时手术具有潜在的治疗作用。
总之，该研究证明，与抗TNF相比，ICR作为早期回肠和回盲部CD的初治方案，可改善远期疗效，而且相当一部分患者在ICR初治5年后免于治疗。这些数据表明，ICR可作为CD治疗的一线疗法，并且这对既往的CD治疗模式（对于难治性及复杂CD才建议手术治疗）提出了挑战。
译者：杜树文
解放军总医院第七医学中心消化内科主治医师 、医学硕士、CCCF认证医师、CCCF青年翻团成员。临床擅长：长期从事消化系统常见病和疑难病的临床诊治工作。擅长炎症性肠病、胰胆系统疑难病的诊治。学术研究：参与国家及军队多项临床课题的研究。个人发表并参与多篇有关IBD诊治的核心期刊文章及SCI文章。
审核：胡韫赟
苏州大学附属第二医院消化科主治医师，致力于炎症性肠病的诊疗及内镜下治疗，曾于中山六院进修IBD，CCCF认证IBD医师，CCCF翻团译熠生辉小组组长。
总审核：谭蓓
北京协和医院消化内科 副主任医师，硕士生导师，主任助理，中华医学会消化病学分会 青年委员，中华医学会消化病学分会 疑难重症协作组委员，中华医学会消化分会炎症性肠病学组青年俱乐部委员，中华医学会消化分会炎症性肠病学组内镜俱乐部委员，《中华炎性肠病杂志》青年学术组成员兼特约审稿人，北京医学会消化病学分会委员和肠道疾病专业副召集人，CCCF爱在延长炎症性肠病基金会青年翻团 团长。
编辑：琳姐
