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关键词：AD；认知障碍；内质网未折叠蛋白反应；纳米药物，小胶质细胞；Advanced Science阿尔茨海默病（AD）是最常见的与年龄相关的神经退行性疾病，其主要表现为认知功能下降和痴呆。AD的发病机制复杂，涉及神经炎症、线粒体功能障碍以及蛋白质聚集，特别是淀粉样蛋白-β（Aβ）和过度磷酸化的tau蛋白。目前，AD的治疗手段有限，且多数治疗策略主要集中于缓解症状，而非阻止疾病的进展。一个重要的治疗瓶颈是药物难以穿透血脑屏障（BBB），这是由于BBB的高度选择性通透性，使得大多数药物无法从血液循环进入大脑实质。因此，如何有效地将药物输送到大脑，同时减少副作用，是AD治疗研究中的一大挑战。针对这一问题，科学家们一直在探索新的药物传递系统，以期能够穿透BBB并改善AD的病理状态。纳米药物技术因其独特的优势，如能够保护药物不被体内酶分解、延长药物循环时间、提高药物浓度于靶部位等，已成为研究的热点。在众多纳米载体中，脂质体因其良好的生物相容性和低毒性而备受关注。此外，低强度脉冲超声（LIPUS）作为一种非侵入性技术，已被证实能够暂时性地开放BBB，为药物的脑内传递提供了可能。2024年7月9日，Xiaofei He 等研究学者在国际顶尖学术期刊 Advanced Science 上发表题为 Blood Brain Barrier-Crossing Delivery of Felodipine Nanodrug Ameliorates Anxiety-Like Behavior and Cognitive Impairment in Alzheimer's Disease 的研究文章【1】。研究者们开发了一种包含钙通道拮抗剂Felodipine的脂质体纳米药物（felodipine@LND），并通过LIPUS辅助的方式实现其穿透BBB的能力。- 通过 LIPUS 辅助的血脑屏障穿透给药系统，可以有效传递Felodipine纳米药物至AD小鼠模型的大脑，显著改善了模型小鼠的焦虑样行为和认知功能损害。
- 此外，该纳米药物通过调节内质网未折叠蛋白反应（ER UPR）的信号通路，减少了Aβ沉积和神经炎症，保护了线粒体功能，减少了神经元凋亡，并促进了突触可塑性。
（如需原文，请加微信healsana获取，备注20240709AS）
主要结果
🔷 纳米药物的制备与表征：
研究者成功制备了包裹Felodipine的脂质体纳米药物（felodipine@LND），其水合粒径约为131.10 nm，zeta电位为-34.02 mV，表明其具有良好的物理稳定性和适宜的表面电荷。利用LIPUS结合微泡SonoVue（一种临床可用的微泡剂），在不损伤脑血管内皮细胞的情况下，实现了BBB的可逆开放，为纳米药物的脑内传递提供了时间窗口。在5xFAD AD小鼠模型中，通过LIPUS辅助的felodipine@LND治疗显著改善了小鼠的焦虑样行为和认知功能损害。具体表现在开放场测试（OFT）和物体识别测试（ORT）中，治疗组小鼠在中心区域停留时间更长，表明焦虑行为得到缓解；在Morris水迷宫测试中，治疗组小鼠的逃避潜伏期缩短，表明空间学习能力得到改善。免疫组化染色显示，LIPUS辅助的felodipine@LND治疗显著减少了5xFAD小鼠大脑皮层和海马区的Aβ斑块数量。RNA测序和西方印迹分析发现，felodipine@LND治疗能够通过激活Perk-Nrf2信号通路，抑制Perk-eIF2α信号通路，从而减轻内质网应激，减少细胞凋亡。felodipine@LND治疗减少了小胶质细胞表面CALR的转位，降低了NLRP3炎症体的激活，减少了小胶质细胞介导的炎症反应。通过TEM观察到，felodipine@LND治疗的小鼠大脑神经元中线粒体结构更为完整，线粒体自噬流得到增强，减少了线粒体损伤。西方印迹分析显示，felodipine@LND治疗增加了突触后密度蛋白PSD95和突触囊泡蛋白Syn的水平，表明突触可塑性得到促进。H&E染色和血清学检查表明，LIPUS辅助的felodipine@LND治疗未对小鼠的主要器官造成毒性损伤。这些实验结果表明，LIPUS辅助的felodipine@LND纳米药物传递策略不仅能够有效穿透BBB，改善AD小鼠模型的认知功能和焦虑行为，而且通过调节ER UPR信号通路、抑制NLRP3炎症体激活、保护线粒体功能和促进突触可塑性等多重机制发挥作用，为AD的潜在治疗提供了新的策略和希望。![]()
图1. LIPUS辅助的felodipine@LND对焦虑样行为和认知障碍的改善
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图2. LIPUS辅助的felodipine@LND对ER UPR信号通路的影响
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图 3. LIPUS辅助的felodipine@LND抑制微胶质细胞表面CALR的转位
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图 4. LIPUS辅助的felodipine@LND对NLRP3炎症体的抑制作用
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图 5. felodipine@LND促进小胶质细胞降解Aβ，防止CALR表面转位，并减少NLRP3炎症体激活
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图 6. felodipine@LND在BV2小胶质细胞系中从Perk-eIF2α切换到Perk-Nrf2信号通路
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图 7. LIPUS辅助的felodipine@LND促进自噬流并保护神经元免受线粒体损伤
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图 8. LIPUS辅助的felodipine@LND减少神经元凋亡并增加突触相关蛋白
编者按：
临床意义和科研启发：
本研究提供了一种新的AD治疗策略，即通过纳米药物和非侵入性物理手段相结合的方法，实现药物的有效传递和病理过程的调控。
这一发现不仅为AD的药物治疗提供了新的选择，也为其他神经退行性疾病的药物研发提供了新的思路。
药物需要通过血脑屏障才能起效，一直中枢神经系统疾病治疗的难点，本研究利用低强度脉冲超声 + 纳米技术，促进了药物跨越血脑屏障，为其他疾病的研究提供了技术借鉴。
原文链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202401731
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作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
