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关键词：下丘脑；DNA甲基化；AD；神经肽；Nature Communications
随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（AD）等与年龄相关的神经退行性疾病已成为一个日益严峻的公共卫生问题。衰老过程中大脑结构和功能的逐渐退化可能与DNA甲基化等表观遗传修饰的变化密切相关，尤其是在下丘脑这一调节多种生理功能的大脑关键区域。尽管下丘脑的功能障碍与多种衰老相关疾病有关，但其在衰老和阿尔茨海默病等神经退行性疾病中的表观遗传机制尚不明确【1】。
2024年10月31日，Salman Sadullah Usmani 等研究学者们在国际顶尖学术期刊 Nature Communications 上发表题为 Targeting the hypothalamus for modeling age-related DNA methylation and developing OXT-GnRH combinational therapy against Alzheimer’s disease-like pathologies in male mouse model 的研究论文【2】。本研究旨在探讨下丘脑在衰老过程中DNA甲基化的变化，并探索基于下丘脑策略对抗AD的可能性。
本研究强调了下丘脑在衰老过程中表观遗传调控的重要性，并为开发基于下丘脑的策略提供了新的视角来对抗AD。OXT-GnRH联合疗法的发现为未来临床治疗AD提供了新的方向，提示我们未来可能通过调节下丘脑中的神经肽信号通路来治疗或延缓AD的进展。
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（如需原文，请加微信healsana获取，备注20241031NC）通过比较2个月大（年轻）和12个月大（中年）的C57BL/6雄性小鼠的下丘脑、海马和嗅球，研究发现下丘脑在年轻小鼠中的DNA甲基化水平显著高于其他两个脑区。具体来说，年轻小鼠下丘脑的CG位点甲基化平均水平比海马和嗅球高，而CH位点（H代表A、T或C）的甲基化水平也呈现相似的趋势。![]()
年轻和中年小鼠的下丘脑、海马和嗅球之间，研究发现了年龄相关的DMCs，这些差异甲基化位点更多地归因于超甲基化而非低甲基化。此外，随着年龄的增长，下丘脑与其他两个脑区之间的DMCs超过60%消失，而海马和嗅球之间的DMCs只有约40%消失。这表明随着年龄的增长，下丘脑与其他脑区在DNA甲基化模式上的差异减少。![]()
图2. 大脑区域DNA甲基化差异的DMCs及中年变化研究分析了年龄依赖的DMRs，发现下丘脑的DMRs在超甲基化和低甲基化之间表现出更平衡的分布，与其他两个脑区的不平衡模式形成鲜明对比。具体而言，下丘脑中与年龄相关的DMRs在500个碱基对的长度范围内，超甲基化和低甲基化的数量相对平衡。![]()
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通过对173个在三个脑区中都受到影响的基因进行通路分析，发现这些基因与下丘脑功能相关，如昼夜节律、生殖功能等。特别是，OXT和GnRH信号通路在这些脑区中反复出现，表明这些神经肽可能在衰老和衰老相关疾病中起关键作用。例如，中年小鼠下丘脑中Oxt和Gnrh1基因的mRNA水平显著下降，与年轻小鼠相比，分别下降了约50%和30%。![]()
图5. 中年或5xFAD模型中Gnrh1和Oxt基因甲基化和转录![]()
图6. 中年或5xFAD模型中Adcy家族基因甲基化和转录在5xFAD小鼠模型中，OXT-GnRH联合治疗相比于单一肽治疗，在改善AD样病理方面显示出显著的疗效。具体来说，OXT-GnRH联合治疗在非侵入性神经行为测试中表现出更强的效果，如在Y迷宫测试中，联合治疗组的小鼠显示出更高的自发交替行为，而在单一治疗组中这种效果不明显。此外，OXT-GnRH联合治疗在减少Aβ斑块方面也更为有效，与单一治疗相比，联合治疗几乎完全逆转了5xFAD模型小鼠大脑中的Aβ沉积。![]()
图7. OXT-GnRH治疗对5xFAD模型生理障碍的影响![]()
图8. OXT-GnRH治疗对5xFAD模型中Aβ斑块的影响综上所述，本研究揭示了下丘脑在衰老过程中独特的DNA甲基化模式，以及OXT和GnRH信号通路在衰老和AD中的关键作用，并证明了OXT-GnRH联合治疗在改善AD样病理中的潜在疗效。这些发现为未来针对AD的临床治疗提供了新的方向。本研究揭示了下丘脑在衰老过程中独特的DNA甲基化模式，特别是催产素（OXT）和促性腺激素释放激素（GnRH）信号通路的表观遗传调控，为阿尔茨海默病等衰老相关疾病的早期诊断和治疗提供了新的生物标志物和潜在靶点。
科研方面，OXT-GnRH联合治疗在5xFAD小鼠模型中展现出的显著疗效，为开发新的治疗策略提供了重要线索，表明通过调节特定神经肽信号通路可能有效改善认知功能和减少病理性Aβ沉积。这些发现不仅加深了我们对下丘脑在衰老和神经退行性疾病中作用的理解，也为未来的临床研究和药物开发指明了方向，尤其是在探索如何通过干预下丘脑功能来延缓或治疗阿尔茨海默病等衰老相关疾病方面具有重要的科学和临床价值。
原文链接：
【1】Xiao, Y. Z. et al. Reducing hypothalamic stem cell senescence protects against aging-associated physiological decline. Cell Metab. 31, 534–548.e535 (2020).【2】https://doi.org/10.1038/s41467-024-53507-8本文只是分享和解读公开的研究论文及其发现，以作科学文献记录和科研启发用；并不代表作者或本公众号的观点，更不代表本公众号认可研究结果或文章。为了给大家提供一个完整而客观的信息视角，我们有时会分享有冲突或不同的研究结果。请大家理解，随着对疾病的研究不断深入，新的证据有可能修改或推翻之前的结论。作者：Amber Wang，微信号：Healsana。助理：ChatGPT征战AD公众号，以分享阿尔茨海默病领域最新研究为主旨，希望由此推动由实验室向临床应用的转化。欢迎您的投稿与合作；也希望其他医学科学家以推文的形式分享您的研究成果。运营：美国Healsan咨询公司AD项目组，专注于临床科研及临床试验的服务公司，擅长于针对阿尔茨海默病的临床科研设计及临床试验结果的报告撰写。
