【衡道丨干货】EADV 2024 黑色素瘤治疗最新进展

在2024年欧洲皮肤病学会（EADV）年会上，MD Anderson Cancer Center的Ana Ciurea教授介绍了黑色素瘤治疗的最新进展。她指出，深入探索遗传与分子机制对于推动该领域的发展至关重要。回顾过去50年的治疗药物发展历程，可以发现，在15年以前，四期黑色素瘤患者的中位生存期仅为6至8个月。

然而，随着遗传学和免疫疗法的不断研究，两者共同促进了黑色素瘤治疗的进步。因此，Ana Ciurea教授的报告着重讨论了靶向治疗和免疫疗法在黑色素瘤治疗中的效果评估、新兴的治疗策略以及未来的研究方向。

Ana Ciurea教授首先介绍了黑色素瘤的靶向治疗药物：BRAF抑制剂与MEK抑制剂。BRAF和MEK是MAPK信号通路的关键基因，其异常可导致细胞过度增殖。早期BRAF抑制剂如Vemurafenib和Dabrafenib，临床试验中虽达到约50%的缓解率，但疗效不持久，常因MAPK通路再激活而产生耐药。教授强调，联合BRAF与MEK抑制剂不仅推迟了耐药性的出现，还减轻了BRAF单药治疗引起的皮肤毒性。具体而言，Dabrafenib-Trametinib和Vemurafenib-Cobimetinib的组合，将中位无进展生存期（PFS）延长至约1年，总缓解率（ORR）高达70%，并提高了长期生存率，患者5年生存率增至35%。此外, Encorafenib与Binimetinib联合用药也取得了相似成效。

不过Ana Ciurea教授指出，靶向治疗虽能让多数患者肿瘤显著消退，但会引发关节痛、头痛、皮肤疹和光敏性等不良反应，并且存在耐药性问题。耐药可能与MAPK下游通路独立于BRAF的突变、BRAF基因扩增及肿瘤抑制因子缺失有关。因此，联合靶向与免疫治疗策略应运而生，既增强抗肿瘤效果，又降低耐药风险。

对于黑素瘤免疫治疗，Ana Ciurea教授主要聚焦于免疫检查点抑制剂（ICIs）。ICIs与靶向疗法的结合已彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗。以往，晚期黑色素瘤患者的中位生存期通常仅为约6个月。然而，Ipilimumab与Nivolumab的联合疗法能将生存期延长至最长6年。Ipilimumab通过靶向CTLA-4，阻断T淋巴细胞活化过程中的关键抑制性受体，尽管应答率较低（约10%），中位PFS仅为3个月，但它是首个证实能延长晚期黑色素瘤患者生存期的药物，长期研究进一步证实了其在部分患者中的显著疗效。

目前，Ipilimumab作为单一疗法已不再是首选。直接对比研究显示，PD-1抑制剂Pembrolizumab在生存期上展现出超过一倍的优势，且毒性更低。另一PD-1抑制剂Nivolumab在III期临床试验中以每2周3mg/kg剂量显示与化疗相当的疗效，并获得FDA批准。2015年，Ipilimumab与Nivolumab的联合方案也获FDA批准，旨在探索CTLA-4与PD-1双靶点的协同作用。该方案在CheckMate 067试验中进一步验证，纳入945例患者，取得突破性生存数据，最长生存期逾6年，成为晚期黑色素瘤的首选治疗，且疗效不受BRAF突变状态影响（Hodi et al., 2022）。

此外, Ana Ciurea教授还提到，FDA已批准新的ICIs组合疗法——Relatlimab与Nivolumab。Relatlimab属淋巴细胞活化基因3（LAG-3）抑制剂，LAG-3能抑制T细胞活化。RELATIVITY-047研究显示，与Nivolumab单药相比，Relatlimab联合Nivolumab治疗中位PFS几乎翻倍（约10个月 vs 5个月），且3-4级免疫相关不良事件发生率低于20%（Tawbi et al., 2022）。

Ana Ciurea教授在探讨其他免疫治疗策略时，阐述了过继细胞治疗（Adoptive Cell Therapy, ACT），其通过提取肿瘤样本中的淋巴细胞，经体外扩增后回输患者体内，特异性地攻击肿瘤细胞。她还讨论了溶瘤病毒T-VEC，利用基因改造的单纯疱疹病毒携带粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）增强免疫原性，直接注射入肿瘤内，选择性复制于肿瘤细胞中，诱导肿瘤溶解并激活免疫反应。此外，白介素-2等细胞因子作为关键免疫调节剂，不仅支持CD8+T细胞存活和功能，还促进树突状细胞抗原呈递，进一步增强免疫治疗整体效果。

对于黑素瘤联合治疗，Ana Ciurea教授强调，三联疗法（BRAF/MEK抑制剂+PD-1抗体）相较于单一靶向治疗，虽在中位PFS上提升了约5个月，显示显著优势，但其副作用亦显著，治疗相关毒性风险倍增，成为当前联合治疗的主要挑战。

黑色素瘤的新兴疗法正朝向创新与多学科融合的方向发展。Ana Ciurea教授指出，前临床研究正深入探索CD126及硫酸软骨素蛋白聚糖4（CSPG4）作为治疗靶点的潜力，同时溶瘤病毒疗法也展现出治疗前景。在免疫治疗领域，未来的重点在于精准识别治疗预测因素，以提升难治性患者的疗效。值得注意的是，胃肠道微生物组作为潜在预测性生物标志物的研究，为优化治疗方案开辟了新途径。

最后Ana Ciurea教授总结了本场讲题, 提出黑色素瘤治疗正迎来一个黄金时代，靶向与免疫治疗作为革新手段，已改变了治疗格局。她着重强调，生物标志物的开发在预测治疗反应及个性化治疗中具有巨大潜力。此外，她还探讨了推动黑色素瘤药物研发短期进展的策略，包括革新药物递送技术、整合生物制剂、探索基因疗法及克服耐药性，这些策略有望为患者提供更有效、安全的治疗方案。

Ana Ciurea教授的报告使我们对黑色素瘤治疗最新动态有了更好的了解，同时我们也满怀期待，希望未来能有更多研究及创新疗法涌现，以进一步提升黑色素瘤的治疗效果。

陈加社

博士研究生

同济大学医学院博士研究生三年级, 师从上海市皮肤病医院病理科刘业强教授

近年来以第一作者或共同第一作者在Acta Pharm Sin B、J NANOBIOTECHNOL等期刊发表SCI文章4篇.

审核专家

刘业强 教授

教授，主任医师

上海市皮肤病医院皮肤病理科主任

同济大学博士生导师。任中华中医药学会皮肤科分会常委中华医学会病理学分会皮肤病理学组委员上海市皮肤病质控专家委员会委员上海市医学会皮肤科分会委员上海市病理质控中心皮肤病理质控小组组长。

擅长于皮肤附属器肿瘤和黑素瘤的病理诊断，创办《强哥谈病说理》优麦网络直播栏目，为中国皮肤病理的普及做了有益的探索，获2017年首届平安好医师称号，获2018年上海仁心医者杰出专科医师提名奖，2021年上海市医务工匠获得者。

参考文献：

1.Jedd D. Wolchok, MD, PhD ; Vanna Chiarion-Sileni, MD ; Rene Gonzalez, MD ; Jean-Jacques Grob, MD ; Piotr Rutkowski, MD ; Christopher D. Lao, MD ; C. Lance Cowey, MD ; Dirk Schadendorf, MD ; John Wagstaff, MB, ChB ; Reinhard Dummer, MD; Pier Francesco Ferrucci, MD; Michael Smylie, MB, ChB; Marcus O. Butler, MD; Andrew Hill, BHB, MBChB; Ivan Marquez-Rodas, MD, PhD ´ ; John B. A. G. Haanen, MD, PhD; Massimo Guidoboni, MD; Michele Maio, MD; Patrick Schoffski, MD, MPH ¨ ; Matteo S. Carlino, BMedSc, MBBS, PhD; Celeste Lebb ´ e, MD, PhD ´ ; Grant McArthur, MD, PhD; Paolo A. Ascierto, MD; Gregory A. Daniels, MD, PhD; Georgina V. Long, BSc, PhD, MBBS; Tuba Bas, PhD; Corey Ritchings, PharmD; James Larkin, MD, PhD; and F. Stephen Hodi, MD, 2022. Long-Term Outcomes With Nivolumab Plus Ipilimumab or Nivolumab Alone Versus Ipilimumab in Patients With Advanced Melanoma. J. Clin. Oncol. 40, 127–137.

2.Hussein A Tawbi, Dirk Schadendorf, Evan J Lipson, Paolo A Ascierto, Luis Matamala, Erika Castillo Gutiérrez, Piotr Rutkowski, Helen J Gogas, Christopher D Lao, Juliana Janoski De Menezes, Stéphane Dalle, Ana Arance, Jean-Jacques Grob, Shivani Srivastava, Mena Abaskharoun, Melissa Hamilton, Sarah Keidel, Katy L Simonsen, Anne Marie Sobiesk, Bin Li, F Stephen Hodi, Georgina V Long, 2022. Relatlimab and Nivolumab versus Nivolumab in Untreated Advanced Melanoma. N. Engl. J. Med. 386, 24–34.

衡道病理官网：www.histo.cn