骨外尤因肉瘤（extraskeletal Ewing’s sarcoma, E-EWS）是一种软组织小圆细胞肿瘤，具有相对特异的细胞和分子遗传学异常，位于22号染色体上的EWSR1基因与ETS转录因子家族形成融合基因，在肿瘤的发生中起了重要的作用。本期，深圳市龙华区人民医院病理科李旻老师将通过1例背部皮下骨外尤因肉瘤为大家详解骨外尤因肉瘤的病理诊断知识。患者，男，38岁，背部发现肿物两个月。
B超：
背部右侧“包块”处超声探查：皮下脂肪层内探及一实性稍低回声肿块，肿块切面约28mm*13mm，边界尚清，形态尚规整，内部回声较低，内可见条状强回声，后方回声稍增强。检查结论：性质待定，提示脂肪瘤可能，其他病变待排。
4*2*1.5cm灰红碎组织一堆，部分有包膜，切面灰白灰黄质软。
单一的小圆细胞呈小叶状、腺泡状或弥漫性排列，巢团间为宽窄不等的纤维血管组织间隔。细胞核圆形或卵圆形，核膜清晰，染色质细致、均匀，呈粉尘状，核仁不明显或细小；胞浆透明淡染或呈透明空泡状。核分裂少见。
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低倍镜下浸润脂肪组织
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低倍镜下呈小叶状分布
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低倍镜下瘤细胞弥漫分布，伴间质出血
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低倍镜下呈腺泡状分布
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中倍镜下肿瘤细胞核小，胞浆透明，呈巢团状或腺泡状分布
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高倍镜下细胞核小而圆，核染色质呈粉尘状，胞浆透明。核分裂象不多见。
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高倍镜下细胞胞浆透明，部分呈多个空泡状。
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Vimentin
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CD34
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CD99
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Bcl-2
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NKX2.2
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FLI-1
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WT-1
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CgA
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Ki67
免疫组化结果汇总：
CD34(-)，CD56(-)，CD99(+)，CK-pan(-)，Desmin(-)，HMB45(-)，Ki-67(约30%+)，MyoD-1(-)，Myogenin(-)，S-100(-)，Syn(-)，Bcl-2(+)，ERG(-)，Fli-1(+)，INI-1(+)，MDM2(-)，Melan-A(-)，NKX2.2(+)，NSE(-)，SMA(-)，SOX10(-)，CgA(+)，TFE-3(-)，Vim(+)，WT-1(+)
（背部肿物）小圆细胞恶性肿瘤。结合形态学及免疫组化，符合骨外尤因肉瘤/外周原始神经外胚层肿瘤。建议行基因检测进一步确诊。
骨外尤因肉瘤（extraskeletal Ewing’s sarcoma, E-EWS）是一种软组织小圆细胞肿瘤，具有相对特异的细胞和分子遗传学异常，位于22号染色体上的EWSR1基因与ETS转录因子家族形成融合基因，在肿瘤的发生中起了重要的作用。外周原始神经外胚层肿瘤（peripheral primitive neuroectodermal tumor, pPNET）与骨外尤因肉瘤在临床表现、组织形态、免疫表型、细胞和分子遗传学上几乎相同，往往不能完全区分。因此在实际工作中常联合使用E-EWS/pPNET这一诊断名称。2013年版WHO分类统称为骨外尤因肉瘤。
大部分骨外尤因肉瘤患者为青少年或年轻成人，其中大多数不超过30岁。男性略多见。EWS/PNET几乎可发生于身体任何部位，主要发生在脊椎旁和胸壁软组织，与椎骨、肋骨和肋间神经密切相连。也可发生于四肢深部软组织，部分可位于眼眶及马尾等处。一般情况下，肿瘤表现为生长迅速的深部肿块，最大直径5-10cm，大约三分之一的病例有疼痛感，如果累及外周神经或脊髓，也许会有渐进性感觉或运动障碍。一些病例可发生于浅表皮下，预后相对较好。肿瘤的大体表现多样，一般为分叶状或多结节状，质软；切面灰黄色或灰褐色，常见大片坏死、囊性变或出血。典型E-EWS的组织学特征有：明显单一的小圆细胞紧密呈小叶状排列，小叶间为宽窄不等的纤维结缔组织间隔。细胞核圆形或卵圆形，核膜清晰，染色质细致、均匀，呈粉尘状，核仁1或2个，不明显或细小；无多核巨细胞，胞浆稀少，淡染，由于细胞内糖原的沉积导致许多病例的胞浆呈不规则空泡状。核分裂数目不等，且许多病例中极少的核分裂象与肿瘤细胞的不成熟表现形成反差。除呈分叶状或片状分布外，部分病例内还可见到其他排列结构，包括器官样、腺泡状、血管瘤样、血管外皮瘤样，在10%-20%的病例内还可出现梭形细胞成分。在经典的病例内可见Homer-Wright菊形团形成，其轴心为神经微纤维物质。瘤细胞表达Vimentin、CD99和Fli1蛋白，其中CD99表现为弥漫强阳性膜表达，Fli1为核染色。因瘤细胞的神经外胚层分化程度不等，可不同程度表达Syn、NSE和CgA，而S-100和NF常为阴性。少数病例还可表达desmin和CK。新近报道显示，骨外尤因肉瘤还表达NKX2.2，可与CD99和Fli1联合使用。85%的病例存在t（11；22）（q24；q12），导致位于11q24上的FLI1基因与位于22q12上EWSR1基因融合，产生EWSR1(5’端7号外显子）-FLI1（3’端6号外显子I型，或5号外显子II型）融合性基因。Ⅰ型EWSR1-FLI1预后较好。EWSR1基因的功能尚有待明确。FLI1基因是ETS原癌基因家族的一员，含有DNA结合领域。EWSR1-FLI1使EWSR1的N末端反式激活域与FLI1的C末端DNA结合域融合，融合蛋白起着转录促进子的作用，或者抑制靶基因。少数病例存在其他基因异常，产生EWS-ERG、EWSR1-ETV1、EWSR1-EIAF等融合性基因。患者年龄通常较小，肿瘤内可见到神经纤维网、节细胞分化和施万细胞间质。免疫组化显示NSE、NF弥漫阳性，CD99阴性。无EWSR1-FLI1或EWSR1基因异位。两者均可出现成片或成巢的小圆形细胞。有些区域可见胞浆嗜伊红色的横纹肌母细胞。免疫组化标记显示肌源性和横纹肌源性标记阳性。免疫组化显示上皮性标记和神经内分泌标记，部分病例可表达TTF1。皮肤麦克尔细胞癌多发生于60岁以上老年患者，除了神经内分泌标记外，常强阳性表达CD20。除了CD99阳性外，瘤细胞尚表达LCA、TDT及其他淋巴细胞标记。瘤细胞表达S100、HMB45、Melan-A等黑色素标记。好发于儿童和青少年的腹腔和盆腔内。瘤细胞巢及其周围大量纤维结缔组织组成，免疫组化标记显示瘤细胞具多向性分化，包括AE1/AE3、vimentin、desmin、NSE和WT1。发生于青少年和儿童的小蓝圆细胞肿瘤，包括了一组异质性的肿瘤。如CIC-DUX4肉瘤、BCOR-CCNB3肉瘤，这些肿瘤在临床表现、组织学形态和免疫表型上与尤因肉瘤相似，存在一定的重叠。但细胞和分子遗传学不同，必要时行基因检测鉴别诊断。宜采取手术、化疗和放疗综合性治疗。预后往往与肿瘤所处的部位、肿瘤大小及临床分期相关。1.软组织肿瘤病理学. 主编 王坚 朱雄增. 第2版.
2.Enzinger and Weiss Soft Tissue Tumors. 5th Edtion.
3.Lozupone E, Martucci M, Rigante L, et al. Magnetic resonance image findings of primary intradural Ewing Sarcoma of the carda equina: case report and review of the literature. Spine J, 2014,14:e7-e11.
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5.Bishop JA, Alaggio R, Zhang L, et al. Adamantinoma-like Ewing family tumors of the head and neck: a pitfall in the differential diagnosis of basaloid and myepithelial carcinomas. Am J Surg Pathol ,2015,39:1267-1274.
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