妊娠期贫血的发生率很高，据 WHO 估计达 40% 以上，其中生理性稀释性贫血和缺铁性贫血是常见的贫血原因。很多孕妇在血常规报告提示贫血（血红蛋白 < 110 g/L) 后就开始补充铁剂。
但是，如果在贫血之外血常规报告还提示有小细胞低色素改变——即平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）低于正常参考值时（图 1），必需注意与另一种疾病——地中海贫血相鉴别。对于后者，孕妇单纯补铁治疗不仅无效反而有害，胎儿有发生危及生命的重度贫血风险。
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图 1 小细胞低色素性贫血的血常规（作者提供）
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什么是地中海贫血？
地中海贫血（以下简称地贫）是一类由血红蛋白基因缺陷所致的遗传性贫血，因最早发现于地中海地区人群故而得名。地贫属于全世界最常见的遗传疾病之一。
该病临床表现在不同患者中差异较大，可以是无症状携带状态，也可能出现严重异常，包括重度贫血、溶血并发症（黄疸、肝脾肿大）、骨髓外造血并发症（骨骼和生长缺陷）以及铁过载。极严重者甚至在胎儿期发病，导致胎儿水肿、胎死宫内。
不同于缺铁性贫血，地贫的发病机制不是血红蛋白合成原料亚铁离子不足，而是构成血红蛋白的 α 和 β 珠蛋白比例失衡，导致无效红细胞生成和溶血。无效红细胞生成促使肠道铁摄取增加，铁剂补充对这类患者的贫血治疗无效，反而会增加体内铁负荷。
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为什么地贫临床表现存在巨大差异？
地贫临床表现的差异与基因缺陷类型有关（见表 1），根据受累基因的不同，地贫分为 α 和 β 地贫。
表 1 地中海贫血临床和基因分型（来源参考文献 2）
α 珠蛋白基因突变导致 α 地贫。α 基因在正常人中有 4 个拷贝，分别位于来自父亲和母亲的两条 16 号同源染色体上，每条染色体上各有 2 个拷贝（αα/αα）。α 基因突变类型以缺失为主，缺失基因的数量越多临床症状越严重。4 个 α 基因全部缺失（--/--）造成的重型 Hb Bart’s 水肿胎多在出生前或出生后短时间内死亡；仅有 1 个 α 基因缺失（-α/αα）的静止型没有临床症状，血常规可能也没有异常，只是在显微镜下的血涂片上见到轻度低色素性的小红细胞。
β 珠蛋白基因突变导致 β 地贫。β 基因在正常人中有 2 个拷贝，分别位于来自父亲和母亲的两条 11 号同源染色体上，每条染色体上各有 1 个拷贝 (βN/βN)。β 基因以点突变类型为主，造成 β 珠蛋白合成能力完全缺失的称为 β0 型突变，造成部分缺失的称为 β+ 型突变。疾病严重程度与正常 β 珠蛋白残留量有关，当 2 个基因都发生 β0 型突变，会表现为需要终身输血的重型地贫；如果只有 1 个基因发生突变（βN/β0 或 βN/β+），患者通常没有临床症状或只有轻度贫血，但血常规仍有明显小细胞低色素改变。
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为什么轻型地贫父母会生出重型地贫患儿？
地贫是一种常染色体隐性遗传疾病，遗传模式复合孟德尔定律（图 2）。如果父母都携带 α 或 β 相同基因突变（又称地贫同型突变），每人都有 50% 的几率把突变基因传给后代，他们的子女有 25% 的几率同时获得父母遗传下来的突变基因，成为重症地贫患儿（包括中间型和重型）。
对于 α 地贫，如果父母同为 α 基因 2 拷贝缺失的（--/αα ）轻型地贫，每次生育有 25% 的概率是 α 基因完全正常的孩子（αα/αα），有 50% 的几率是和父母一样的（--/αα ）轻型地贫患儿，还有 25% 的的概率是 4 个 α 基因全部缺失的重型 Hb Bart’s 水肿胎患儿。即使一方是 α 基因 1 拷贝缺失的无症状（-α/αα ）携带者，在配偶是 α 基因 2 拷贝缺失的（--/αα） 轻型地贫的情况下，也有可能生育 α 基因 3 拷贝缺失的 Hb H 病患儿。
图 2 地中海贫血遗传模式（来源参考文献 1）
对于 β 地贫，如果父母同为携带 1 个 β 基因突变的轻型患者（βN/β0 或 βN/β+），每次怀孕都有可能生育中间型或重型 β 地贫的患儿（β+/β+、β0/β+或 β0/β0）。
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如何知晓生育重型地贫患儿的风险？
孕前或产前地贫筛查能识别携带同型地贫基因突变、有生育重型地贫患儿风险的夫妇。由于基因诊断技术复杂，常规采用先筛查后诊断的策略，筛查体系通常由以下几种方法组成：
1、血常规：是一种简便经济的初筛方法。地贫可导致小红细胞低色素性贫血，但这些表现不具特异性，静止型和轻型地贫的血常规可能正常或仅显示小红细胞症。当血常规 MCV < 80 fL、MCH < 27 pg 时，应进一步明确是否存在地贫。
2、血红蛋白电泳：能在蛋白水平区分 α 和 β 地贫。电泳图谱上，HbA2 < 2.5% 时 α 地贫的可能性较大，HbA2 > 3.5% 和/或 HbF 升高时则提示 β 地贫可能。该方法也不具有特异性，对于静止型或轻型 α 地贫、β 地贫合并铁缺乏或合并其他类型血红蛋白异等情况，血红蛋白电泳可能缺乏特征性改变。
3、地贫基因检测：能在基因水平对 α 和 β 地贫进行诊断。由于已发现的突变种类高达上百种，可选择的地贫基因检测有三个级别：一线检测只针对人群已知高频热点突变（我国为 3 种缺失型 α 地贫、3 种突变型 α 地贫和 17 种点突变型 β 地贫），适合于地贫高发地区的健康人群筛查；二线检测针对已知热点和部分低频突变（覆盖的 α 和 β 突变通常可达近百种），适合于高风险人群的临床诊断（如血常规存在小细胞低色素改变、血红蛋白电泳存在 α 或 β 地贫特征性改变、有明确贫血家族史、配偶一方已明确携带 α 或 β 地贫基因突变等）；三线检测针对罕见和未知突变，适合于高风险人群经二线检测无法确诊的临床研究。
目前筛查大多采用序贯方案，即先通过血常规对女方或男女双方进行初筛，发现异常后再行血红蛋白电泳检查，如仍有异常再启动基因检测。
这样的流程能最大程度节省检测成本，却也有漏筛轻症或无症状同型地贫夫妇的可能。以 α 地贫举例，如果一方是 1 拷贝缺失的（-α/αα） 静止型地贫，另一方是 2 拷贝缺失的（--/αα） 轻型地贫，夫妻俩虽然有生育 3 拷贝缺失 Hb H 病患儿的风险，但在筛查阶段只有 α 轻型地贫一方的血常规有轻度小细胞低色素贫血，双方的血红蛋白电泳可能都无异常，因而失去进一步基因诊断的可能。
为减少漏诊风险，建议有条件的夫妇在任意一方血常规提示小细胞低色素改变时，异常者应先行地贫基因检测。基因检测范围如仅覆盖常见热点（一线检测），结果阴性时有必要进一步扩大到少见低频位点（二线检测）。
有生育重型地贫患儿风险的夫妻可通过胚胎植入前遗传学诊断方法辅助生殖，选择正常胚胎孕育健康宝宝。或自然受孕后尽早接受产前诊断，采用绒毛活检、羊膜腔穿刺或脐带穿刺等方式，采集胎儿的遗传物质对胎儿进行地贫基因诊断，确认胎儿的地贫基因类型，评估胎儿出生后患严重贫血的风险。根据产前诊断结果进行遗传咨询及必要的干预措施。
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地贫有治疗方法吗？
无症状和轻症患者无贫血或仅有轻度贫血症状，不影响日常生活与工作，通常无需处理。
中度和重症患者则需积极治疗，否则会影响生存质量，缩短预期寿命。
目前地贫尚无药物和成熟的基因治疗方法，主要是对症支持，减少与贫血相关的症状和并发症。
贫血严重者需进行定期终身输血，为预防铁过载引起的器官毒性反应，部分患者还需要接受铁螯合治疗以清除多余的铁。脾切除只是地贫的姑息性治疗手段。造血干细胞移植是目前可能治愈重型 β 地贫的方法，有条件的患儿应尽早接受造血干细胞移植，年龄越小，移植效果越好。
小结
地贫是一种难治可防的常见遗传疾病，血常规是地贫筛查的一种简便敏感的方法。对于已经怀孕或有生育计划的健康夫妇，要重视血常规的检查结果，如果提示有小细胞低色素改变（MCV < 80 fL，MCH < 27 pg)，在排查缺铁性贫血的同时，应通过基因检测进一步明确是否存在地贫。即使夫妻双方携带同型地贫突变也不要焦虑，通过产前或植入前基因检测可以减少孕育重型地贫患儿的风险。
作者：冯蔚姣
单位：上海市第一人民医院
策划：sober
题图来源：站酷海洛
投稿及合作：zhangshengmei@dxy.cn
