早读 | 血脂领域临床研究的最新进展: 2024 ESC

SCOPE-GP研究纳入2010~2022年470万例成人数据，在曾用他汀治疗患者中，动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)、家族性高胆固醇血症(FH)、ASCVD中危或高危患者的他汀停药率分别高达60.3%、76.3%、65.8%和66.1%，这导致了患者LDL-C不达标时间长达30个月以上，占所有随访时间的70%以上。与口服降脂药需每日用药相比，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9型(PCSK9)抑制剂单抗用药频率相对较低，但也需每月注射1~2次，其在真实世界中的治疗依从性同样不容乐观。

因此，无论ASCVD患者还是更高危的急性冠状动脉综合征(ACS)患者，基于他汀、PCSK9抑制剂单抗等降脂药物的治疗方案，远远不能解决当前患者长期血脂达标的临床治疗需求。

2018年JACC发表关于LDL-C累积暴露量(即LDL-C水平×年龄)的概念，提出LDL-C累积暴露量5 000 mg·年/dl是动脉粥样硬化斑块负荷导致心肌梗死(MI)风险的最低阈值。LDL-C累积暴露量的概念提示，更早启动LDL-C干预可带来更多心血管获益。对于ASCVD患者，严格控制LDL-C是稳定和逆转斑块、降低临床事件的关键。

SPUM-ACS研究的最新分析，评估了ACS后1年血脂水平与主要心血管不良事件(MACE)风险之间的关系^[4]。结果显示，LDL-C每降低1 mmol/L，MACE风险降低23%(P<0.001)；LDL-C较基线每下降10%，MACE风险降低8%(P<0.001)；血脂达标(LDL-C<1.8 mmol/L)和LDL-C较基线降幅≥50%均与MACE风险降低显著相关(降幅分别达21%和26%)。这证明了ACS患者发病后血脂管理的重要性，需要早期、强化和长期管理。

AEGIS-II试验是一项III期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入合并冠状动脉多支病变和其他心血管危险因素的AMI患者，以1:1比例随机分至CSL112组(输注ApoA-I [6g CSL112]，每周4次)或安慰剂组。

共纳入18219例患者，其中CSL112组9112例，安慰剂组9107例，两组患者基线特征相似。研究结果显示，90天时，CSL112组和安慰剂组在主要复合终点事件风险方面没有显著差异(4.9%比5.2%；P=0.24)。

同样，在180天(6.9%比7.6%；P=0.077)和365天(9.8%比10.5%；P=0.137)时，也没有观察到显著差异。与安慰剂组相比，CSL112组在90天(1.4%比1.7%)、180天(2.2%比2.6%)和365天(3.4%比3.9%）时，1型MI的发生率在数值上较低。4b型MI患者在90天(0.5%比0.8%)、180天(0.6%比0.9%)和365天(0.8%比1.0%)时的情况也是如此。随着基线LDL水平的增加，CSL112治疗效果增加。基线高脂血症)LDL-C>100mg/dl，均使用他汀类药物）患者的MACE风险较低。

该研究结果提示，随着基线LDL-C水平的增加，CSL112治疗效果增加。CSL112治疗LDL-C>100mg/dl患者的疗效具有统计学意义，而LDL<100 mg/dl的患者则无统计学意义。载脂蛋白A-1(ApoA-1)对高脂血症患者产生的益处在生物学方面具有合理性，未来仍需要前瞻性研究加以验证。

VICTORION-INITIATE试验是一项前瞻性真实世界研究，旨在评估“英克司兰优先”策略与常规治疗(继续最大耐受剂量他汀治疗，可加用其他非他汀降脂药物，具体方案由医生决定)在ASCVD患者中的疗效与安全性。

研究纳入450例LDL-C≥70 mg/dl或非高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)≥100 mg/dl、已接受最大耐受剂量他汀治疗但血脂未达标的ASCVD患者。今年5月发表的结果证实，与常规治疗相比，“英克司兰优先”策略可更显著降低LDL-C水平，提高LDL-C达标率，且不影响他汀持续治疗。

时隔3个月，ESC年会再次公布该研究两项预设亚组分析结果^[7-8]。其结果表明，发病1年内的ASCVD患者优先起始英克司兰治疗，第330天时可使91.7%患者LDL-C达标，远高于常规治疗组(34.6%)，LDL-C累积暴露大幅下降；且无论疾病类型和他汀是否耐受，也无论种族、性别、年收入水平，“英克司兰优先”策略均较常规治疗更快速、有效地控制LDL-C，显著提高其达标率，且各亚组的安全性与常规治疗组无差异。

FOURIER是一项国际、多中心、双盲、安慰剂对照、III期RCT研究，纳入接受高或中等强度他汀类药物治疗后，空腹LDL-C≥1.8mmol/L或非HDL-C≥2.6mmol/L的稳定型心血管疾病患者。以1:1比例随机分配接受依洛尤单抗(每2周140mg或每4周420mg)或安慰剂治疗。中位随访2.2年。共纳入27 564例患者。

基线时，5012例患者(18%)的体重指数(BMI)<25kg/m²，3446例(13%)的BMI≥35kg/m²。在安慰剂组中，3年时主要疗效终点MACE风险随着BMI的增加而增加。在接受依洛尤单抗治疗的患者中，基线BMI≥35kg/m²的患者(-53%)和BMI<35kg/m²的患者(-60%)LDL-C水平变化百分比相似。当基线BMI作为连续变量进行分析时，3年时，在BMI>30kg/m²的患者中，依洛尤单抗相对于安慰剂对主要疗效终点风险的作用似乎最大。在3个BMI类别(<30.0kg/m²、30.0-34.9kg/m²、≥35.0kg/m²)中，与安慰剂相比，依洛尤单抗主要疗效终点风险的降幅在BMI最高的患者中最大。关键次要疗效终点中观察到类似的结果。

该研究结果提示，依洛尤单抗的临床疗效在肥胖(尤其是2级或3级肥胖)患者中似乎更为明显。应强烈考虑对肥胖个体进行强化LDL-C控制，以帮助降低心血管风险。需要进一步的研究来探索肥胖患者从PCSK9抑制剂中获益的机制。

在ASCVD患者中，通常推荐使用高强度他汀类药物强化降低LDL-C水平。除降低LDL-C水平和心血管事件风险外，还需考虑他汀类药物相关的安全性问题。最近的随机对照试验研究在ASCVD患者中比较了他汀类药物联合或不联合非他汀类药物的替代性降LDL-C策略与高强度他汀类药物治疗的疗效。然而，这些试验主要是评估预防心血管事件的效果，而不是评估与他汀类药物相关的不良反应或耐受性问题。

该研究对来自RACING和LODESTAR试验的ASCVD患者进行系统回顾和个体患者数据(IPD)荟萃分析，评估替代性降LDL-C策略与高强度他汀治疗在ASCVD患者中的长期疗效和安全性。主要终点是3年时由全因死亡、MI、卒中或冠状动脉血运重建构成的复合终点^[5]。

研究结果显示，替代性降LDL-C治疗组与高强度他汀治疗组间主要和次要疗效终点无显著差异。与高强度他汀治疗相比，替代性降LDL-C治疗组的LDL-C水平较低。在新发糖尿病和停药或减少剂量等关键次要安全终点方面，替代性降LDL-C治疗组的发生率较高强度他汀治疗组更低。该研究结果提示，在ASCVD患者中，与高强度他汀治疗策略相比，替代性降LDL-C治疗在3年死亡或心血管事件风险方面显示出相似的疗效，且LDL-C水平较低，新发糖尿病和药物不耐受风险较低。

PALISADE是一项随机、安慰剂对照III期研究，纳入经基因确诊或临床诊断为FCS的成年患者，随机分配接受Plozasiran(25mg或50mg)或安慰剂治疗，每3个月皮下注射一次，为期12个月。共75例患者被随机分配。

基线时，中位甘油三酯水平为2044mg/dl。在主要终点方面，10个月时，接受Plozasiran 25mg和50mg治疗的患者甘油三酯中位数分别降低了80%和78%，而接受安慰剂治疗的患者甘油三酯中位数仅降低了17%(P<0.001)。Plozasiran组的关键次要终点也优于安慰剂组，包括急性胰腺炎的发生率。两组的不良事件发生风险相似。最常见的不良事件包括腹痛、鼻咽炎、头痛和恶心。Plozasiran组的严重不良事件发生率低于安慰剂组。

该研究结果提示，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受Plozasiran治疗的FCS患者甘油三酯水平和胰腺炎发生率显著降低。

OCEAN(a)-DOSE研究是一项II期剂量探索试验，共纳入了281名ASCVD且Lp(a)>150 nmol/L的参与者，随机分配至4个Olpasiran活性剂量组或安慰剂组(10 mg、75 mg、225 mg Q12W，或探索性剂量225 mg Q24W，皮下注射)。Olpasiran的最后一次给药在第36周进行；在第48周之后，进行了至少24周的停药后随访期。共有276名(98.2%)参与者进入停药后随访期。

研究的中位暴露时间(治疗加停药阶段)为86周(四分位数间距: 79~99周)。对于75 mg Q12W剂量组，停药后Lp(a)水平相较于基线的安慰剂校正后平均百分比变化在60、72、84和96周时分别为−76.2%、−53.0%、−44.0%和−27.9%(所有P值均<0.001)。对于225mgQ12W剂量组，停药后Lp(a)水平的相应变化分别为−84.4%、−61.6%、−52.2%和−36.4%(所有P值均<0.001)。

该研究结果提示，Olpasiran是一种有效的siRNA，具有持久的Lp(a)降低效果。接受≥75mg Q12W剂量的参与者在最后一次用药后接近一年的时间里，Lp(a)水平仍维持在基线水平的约40%至50%之间的降低。