活性物质主文件（ASMF）是原料药进入欧洲市场的重要技术文件。准确理解并遵循其eCTD递交流程，对药品上市许可申请的成功具有重要意义。本文旨在全面介绍ASMF的eCTD递交要点，内容涵盖从基础概念到实操细节的各个方面，帮助相关从业者更深入地理解ASMF及其eCTD递交，有效推进药品上市进程。通过深入阅读本文，您将能够系统地了解ASMF eCTD递交的全过程，为药品在欧洲市场的准入做好充分准备。
01
ASMF程序介绍
ASMF程序简介
欧盟的ASMF程序是一种用于保护原料药生产商机密信息、同时允许药品上市许可持有人对药品质量负责的文件提交程序，通过该程序可将原料药的相关信息提交给欧盟药品监管机构进行评估，以支持药品上市许可申请。
活性物质主文件（Active Substance Master File, ASMF），以前称为欧洲药物主文件（European Drug Master File, EDMF），是原料药生产商向欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）或欧盟各成员国药品监管机构递交的技术文件，内容包括原料药的命名、结构、性质、生产工艺和过程控制、特性和质量控制等信息，用于支持药品生产商的上市许可申请（MAA)。
ASMF程序的主要目的是保护原料药生产商的知识产权或技术秘密，同时允许申请人或上市许可持有人对药品和原料药的质量和质量控制承担全部责任。
ASMF程序适用范围
新活性物质；
未被欧洲药典或欧盟成员国药典收载的已有活性物质；
已被欧洲药典或欧盟成员国药典收载的活性物质；
不适用于辅料、制剂、生物活性物质（biological active substances）、血液制品和疫苗。
审评工作共享程序
为协调ASMF审评、减少ASMF的更新次数，进而减轻监管当局、ASMF持有人及上市许可持有人的资源与监管负担，EMA于2013年12月启动了ASMF审评工作共享程序，由ASMF工作组负责具体的实施。该程序涵盖两大核心内容：一是ASMF的欧盟集中编号系统(EU/ASMF numbering system)，二是ASMF审评报告的集中存储库(centralized ASMF-AR repository)。受理的ASMF会被分配独立的ASMF编号，并录入欧盟ASMF编号系统。受理后的ASMF由指定的审评人员负责审评，审评过程对所有相关的审评机构（制剂上市涉及的所有成员国）公开，最终的审评意见形成ASMF评估报告并收录于ASMF审评报告库。
02
ASMF的eCTD递交
欧盟ASMF的eCTD递交要求
自2016年7月1日起，所有走集中审评程序的人用原料药ASMF递交必须使用eCTD；
自2018年1月1日起，用于走分散审评程序/互认程序的人用原料药ASMF必须使用eCTD；
自2018年7月1日起，走国家程序的上市许可申请必须使用eCTD；自2019年1月1日起，所有其他类型的申请也必须使用eCTD。
ASMF编号
在向EMA或者欧盟成员国的药品监管机构递交ASMF之前，需要先申请ASMF编号。如果ASMF持有人向EMA递交ASMF（即走集中审评程序），需要先填写EMEA/ASMF request form，以获取EMEA/ASMF/XXXXX编号。如果ASMF持有人向欧盟成员国的药品监管机构提交ASMF，或主动请求使用EU ASMF审评工作共享程序（EU ASMF Assessment worksharing），则需要先填写EU/ASMF request form ，以获取EU/ASMF/XXXXX编号。请注意EU/ASMF/XXXXX编号和EMEA/ASMF/XXXXX编号不能互换使用，只能选择其中一个。
ASMF的递交内容
ASMF文档由两部分构成：申请人部分（Applicant's Part, AP），也称为公开部分（Open Part）；保密部分（Restricted Part, RP），也称为非公开部分（Closed Part）。这两部分文档应该分开提供，并放置在eCTD 3.2.S章节的相应位置。其中AP文档的副本应提供一份给药品上市许可持有人（MAH），并保证该副本是最新版本，且与ASMF持有人提交给成员国监管机构或EMA的AP文档的版本一致。药品上市许可持有人或申请人应确完整ASMF的递交与上市许可申请的递交或变更的递交同步到达监管机构。如果ASMF的内容有变更，ASMF持有人有义务告知药品上市许可持有人。
对于首次递交ASMF或将已递交的ASMF用于其他药品的上市许可申请，ASMF递交的资料内容应包括：
ASMF文档（申请人部分、保密部分、质量综述和专家简历）（仅针对首次递交ASMF）；
授权信（Letter of Access）；
递交信（Submission Letter）和行政资料（Administrative Details）；
向药品上市许可申请人和EMA通告ASMF变更的承诺（该承诺可以单独信函提供或放置在授权信中）。
对于已递交ASMF的后续变更，ASMF持有人应递交的资料内容包括：
递交信和行政资料；
体现变更信息的ASMF文档的相应章节，包括公开部分和保密部分。
ASMF的eCTD示例
ASMF程序的一个核心要求是将ASMF文档的申请人部分和保密部分分开，这可以通过eCTD的元数据（metadata）、叶标题（leaf title）和文件名来实现，具体做法是通过使用AP（表示申请人部分）或RP（表示保密部分）标识的元数据分别创建两个m2-3-quality-overall-summary元素和两个m3-2-s-drug-substance元素，并通过带AP或RP标识的叶标题和文件名来进一步区分这些注册文档，如下图所示：
图1 ASMF文档的eCTD递交
我们使用EMEA/ASMF request form或EU/ASMF request form申请到的ASMF编号可用于EU信封信息中的递交编号（Submission Number）和程序跟踪编号（Procedure Tracking Number），如下图所示：
图2 ASMF的eCTD信封信息
递交途径
ASMF首次递交及其后续变更的递交都需要通过电子递交网关（eSubmission Gateway）或WebClient进行。
上海金智桥医药科技有限公司
专注于为药品注册领域提供基于eCTD的数字化信息化和智能化产品
