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Enhanced antibacterial properties of enteric glial cells attenuate intestinal infammation through the GABABR-mediated autophagy pathway
第一作者：邓自腾
通讯作者：马云飞
研究背景
产肠毒素性大肠杆菌（Enterotoxigenic Escherichia coli，ETEC）是革兰阴性菌，主要定植于宿主的胃肠道，通过引发人类和动物腹泻而对全球公共卫生构成重大威胁。研究表明，肠道细胞通过多种策略抵御病原菌入侵，包括上皮细胞的快速更新、受感染细胞的清除和自噬等。自噬可以直接捕获病原菌，形成自噬体，随后与溶酶体融合以降解并清除入侵的病原菌。然而，在ETEC感染过程中，自噬的具体作用仍需进一步阐明。
胃肠道作为抵御病原菌入侵的主要防线，对维持肠道稳态至关重要。肠神经系统（Enteric nervous system，ENS）中的肠神经胶质细胞（Enteric glial cells，EGCs）与肠神经元紧密联系，参与多种肠道功能和疾病的发生与发展，并可通过抗原呈递等过程阻止病原菌入侵。然而，EGCs与病原菌之间直接相互作用的机制尚待深入研究。此外，ENS中神经递质水平的变化与肠道疾病密切相关，如γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric acid，GABA）。GABA主要通过GABAA受体（GABAA receptor，GABAAR）和GABAB受体（GABAB receptor，GABABR）发挥作用。目前，大多数研究主要聚焦于GABAAR，然而GABABR在肠道中的调节作用，尤其是在炎症和病原菌感染期间的作用尚未得到充分研究。本研究团队先前的研究表明，GABABR的激活能缓解脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导的EGCs炎症反应，但在病原菌感染期间，GABABR发挥的具体作用机制尚不清楚。本研究旨在探讨GABABR是否通过调节EGCs的自噬途径来增强其抵抗产肠毒素性大肠杆菌K88（Enterotoxigenic Escherichia coli K88，ETECK88）感染的能力。
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（1）使用自噬激活剂雷帕霉素（Rapamycin，RAPA）处理EGCs后，结果显示促炎因子IL-1β和IL-6的表达显著降低，而转化生长因子-β（Transforming growth factor-β，TGF-β）的表达显著升高。同时自噬小体与ETECK88的结合增加，ETECK88在EGCs中的存活数下降；然而，RAPA的作用效果可显著被自噬抑制剂3-MA或CQ所逆转，表明EGCs自噬增强具有抵抗ETECK88感染的能力（图1）。
图1 自噬的激活促进EGCs抵抗ETECK88感染
（2）使用GABABR激活剂Baclofen处理EGCs，结果显示IL-6的表达显著降低，TGF-β的表达显著升高，MyD88的表达显著下调，自噬相关分子Beclin1和LC3的表达显著上调，自噬通量及自噬小体与ETECK88结合体的数量显著增加，表明激活EGCs GABABR可能通过抑制MyD88分子来增强自噬，促进其抵抗ETECK88感染（图2）。
图2 激活EGCs GABABR通过上调自噬来增强其抵抗ETECK88感染
（3）沉默EGCs MyD88分子可显著抑制IL-1β和IL-6的表达，增加TGF-β及自噬相关分子Beclin1和LC3的表达，提高自噬通量并促进自噬小体与ETECK88结合；而MyD88分子的过表达则显示出相反的效果，提示沉默EGCs MyD88分子通过提高自噬来增强其抗菌能力（图3）。
图3 沉默EGCs MyD88分子通过促进自噬来增强其抵抗ETECK88感染
（4）本研究的结果表明，GABABR通过下调MyD88分子的表达来提高自噬相关分子的水平及自噬通量，促进自噬小体与细菌结合，从而增强EGCs清除胞内ETECK88的能力（图4）。本研究为寻找畜禽养殖中有效缓解肠道炎症的靶点提供新的视角和策略。
图4 激活EGCs GABABR通过抑制MyD88来促进自噬，增强其抵抗ETECK88感染
编辑荐语
本研究对EGCs抗菌功能进行了探究，证实了GABABR介导的自噬途径能增强 EGCs清除入侵的ETECK88，可为揭示感染性肠炎中EGCs的新功能及机制提供研究思路，并为该病临床治疗药物的开发提供新的靶标。
作者介绍
第一作者：邓自腾
佛山大学动物科技学院，动物医学系，特聘青年研究员。毕业于中国农业大学动物医学院，曾获“中国农业大学优秀毕业生”等荣誉称号和奖励。以第一作者或共同第一作者在Life Sciences、One Health Advances、Antioxidants、Poultry Science等发表SCI论文6篇。
通信作者：马云飞
中国农业大学，副教授，博士生导师。主要从事动物组织胚胎学的教学与科研工作，研究方向为神经生物学与发育组织学，主要围绕以下几方面开展研究：（1）肠道屏障稳态功能与神经-免疫系统的调控，以及益生菌/中兽药的干预作用；（2）环境应激响应的神经内分泌/神经免疫机制；（3）神经元缺血缺氧损伤机制与中药保护。近年主持/共同主持国家或省部级科研项目5项，主持教改项目6项，在Cerebral Cortex、Poultry Science、Stress、Life Sciences、《神经解剖学杂志》等国内外期刊发表学术论文60余篇。参编普通高等教育“十三五”规划教材《动物组织学与胚胎学》，主编；国家级规划教材《动物解剖学与组织胚胎学》（第二版），副主编；北京市精品教材《彩图动物组织学与胚胎学实验指导》（第二版），副主编。兼任北京解剖学会理事。
原文链接
Deng, ZT., Lan, J., Wang, JQ. et al. Enhanced antibacterial properties of enteric glial cells attenuate intestinal infammation through the GABABR-mediated autophagy pathway. One Health Adv. 2, 18 (2024).
https://doi.org/10.1186/s44280-024-00051-1
