研究背景
人类诺如病毒是全球所有年龄组儿童腹泻和急性胃肠炎的主要原因，每年导致6.85亿例病例和 50,000-200,000 名幼儿死亡。因此了解它们的发病机制（特别是在年轻宿主中）是帮助开发疫苗和治疗方法的重要手段。由于诺如病毒是肠道病原体，因此要全面了解其发病机制，需要对肠道腔中遇到的病毒与肠道微生物群的相互作用以及这些相互作用的后果进行表征。肠道微生物群由胃肠道沿线的动态生态系统组成，数万亿微生物塑造宿主生理学、免疫反应和病原体易感性。在过去的十年中，已经确定肠道微生物群在调节肠道病毒感染中起着重要作用微生物代谢物可以介导这些影响。诺如病毒可结合一类特定的代谢物，即胆汁酸。胆汁酸在肝脏中由胆固醇合成，与牛磺酸或甘氨酸结合产生共轭的伯酸。这些物质储存在胆囊中，直到进食时它们被分泌到十二指肠中。一旦进入肠腔，细菌酶就会将初级共轭胆汁酸代谢成未共轭的初级和次级胆汁酸，并产生微生物共轭胆汁酸 （MCBA）。95% 的胆汁酸通过肠上皮被重吸收并通过称为肠肝循环的过程循环回肝脏，其中未结合的伯酸和次级胆汁酸可以与牛磺酸或甘氨酸重新结合。胆汁酸的肠道转运主要由顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（ASBT）介导。诺如病毒可以结合多种胆汁酸，包括结合和非结合类。与偶联胆汁酸的相互作用已被证明通过一系列机制在体外对人诺如病毒和小鼠诺如病毒（MNV）具有促病毒作用，包括直接增强受体结合和间接增加宿主细胞对感染的易感性。另一方面，某些微生物胆汁酸可以以干扰素（IFN）依赖性方式抑制成年小鼠的MNV感染。肠道微生物群生物转化的胆汁酸还可以抵御甲病毒、流感病毒和冠状病毒感染，表明这种抗病毒过程在病毒家族以及局部和全身组织中起作用。总而言之，这些发现表明，共轭胆汁酸促进诺如病毒感染，而微生物产生的胆汁酸激活抗病毒免疫反应并抑制感染，导致肠道腔中存在的胆汁酸种类的微生物群调节平衡决定诺如病毒易感性的模型。
研究亮点
2. 胆汁酸受体 TGR5 的激活可预防 MNV 疾病
3. 宿主胆汁酸在母乳中占主导地位，加剧了新生小鼠的 MNV 腹泻
4. 靶向胆汁酸代谢可以保护新生小鼠免受 MNV 疾病的侵害
图文赏析
图1 微生物群介导的胆汁酸代谢可保护新生儿免受严重的 MNV 腹泻
图2 胆汁酸受体 TGR5 的激活可预防 MNV 疾病
图3 宿主来源的胆汁酸加剧 MNV 疾病
图4 主要肠道胆汁酸转运蛋白 ASBT 决定母乳胆汁酸库和新生儿对 MNV 的易感性
图5 母体通过母乳输送的胆汁酸促进新生儿宿主的诺如病毒腹泻
总结与意义
肠道病毒感染的致病结果由病毒、肠道微生物群和宿主免疫因子之间复杂的相互作用控制，其中代谢物是关键介质。诺如病毒结合胆汁酸代谢物，胆汁酸代谢物由宿主产生，然后被共生菌修饰。矛盾的是，在诺如病毒感染期间，胆汁酸可以同时具有促病毒和抗病毒作用。在诺如病毒感染的婴儿小鼠模型中工作，文章证明微生物群及其胆汁酸代谢物可防止诺如病毒腹泻，而宿主胆汁酸会促进疾病。还发现母体胆汁酸代谢决定了新生小鼠在母乳喂养期间对诺如病毒腹泻的易感性。最后，靶向母体和新生儿胆汁酸代谢可以保护新生小鼠免受诺如病毒病的侵害。总之，新生儿代谢不成熟和母乳胆汁酸是新生儿对诺如病毒病易感性增加的核心决定因素。
通讯作者
Karst Stephanie（斯蒂芬妮·卡斯特），佛罗里达大学医学院教授。研究兴趣：诺如病毒的发病机制、对诺如病毒感染的先天免疫反应以及诺如病毒复制的分子机制。实验室揭示了B细胞同时被小鼠和人诺如病毒靶向，并发现人诺如病毒在体外在B细胞中复制。还取得了一个有趣的发现：在自然感染期间，细胞和体内的共生细菌都会增强诺如病毒感染。近期目标之一是阐明调节人类诺如病毒感染的宿主和病毒因子。这些信息将提供对关键宿主-病毒相互作用的关键见解，这些相互作用可以成为未来治疗和预防策略的目标。鉴定宿主限制因子也可能有助于开发更强大的细胞培养系统。另一个直接目标是确定细菌参与对诺如病毒感染的影响，包括细胞水平的机制和生物体水平的免疫学。
