【话险危夷】体外循环血液净化技术与心脏手术急性肾损伤

摘要

心脏手术相关的急性肾损伤（CSA-AKI）仍然是体外循环（CPB）后的一个重要问题。尽管提出了各种策略来减少CSA-AKI的发生，比如体外血液净化（EBP）技术，但是关于EBP在CPB 期间通过丙烯腈-甲基烯丙基磺酸钠/聚乙烯亚胺膜的作用知之甚少。  

本项研究为随机双盲的临床试验，在西班牙的两个三级医院进行，收集了从2016年6月15日至2021年11月5日接受非紧急心脏手术且具有CSA-AKI高风险的18岁及以上患者的数据，随访数据截至2022年2月5日。在1156名患者中，按照纳排标准选取了343名患者，以1:1比例分别随机接受EBP和标准治疗。其研究目的是确定在非急诊心脏手术人群中使用EBP装置是否可减少CPB后的CSA-AKI发生率。其干预方法是将非选择性EBP装置连接到CPB回路，进而监测心脏手术后7天内CSA-AKI的发生率。其研究结果表明在接受心脏手术的非急诊患者中，使用连接到CPB环路的非选择性EBP装置可降低术后前7天内CSA-AKI的发生率。  

背景

心脏手术后急性肾损伤（AKI）非常常见，其发生率在10%至40%之间。研究表明，住院时间的延长、成本的增加以及住院死亡率的增加均与轻至中度心脏手术相关的AKI（CSA-AKI）发生有关。一项国际共识会议通过使用KDIGO急性肾损伤标准定义了CSA-AKI，并提出术后7天为CSA-AKI的发生期。尽管大多数CSA-AKI可通过治疗改善，但研究表明，这些患者中约有11%将在1年内发展为急性肾脏疾病，6%将发展为慢性肾脏疾病（CKD）。 

有多种机制可以导致心脏手术后AKI的发生。常见的原因包括血容量不足、血管麻痹或肾毒性药物引起的血流动力学不稳定。暴露于CPB回路也会导致补体激活、溶血和全身性炎症反应。循环恢复后，还会出现缺血-再灌注损伤。然而，除了可能诱发这一并发症复杂的个体危险因素外，关于心脏手术后CSA-AKI发生的作用和机制仍存在知识空白。

在高危患者中实施标准化方案可以降低CSA-AKI的发生率和严重程度。然而，针对炎症反应的干预措施并不成功。高容量连续性静脉-静脉血液滤过或超滤等体外循环技术并不会改变CSA-AKI的发生率。体外循环血液净化（EBP）装置可以非选择性地清除循环中的炎症介质，并且有些实验研究也显示出可观的结果，但这些研究未能明确证明其临床收益。具体地说，由丙烯腈和甲基烯丙基磺酸钠共聚物组成的膜体可以吸附细胞因子，并与聚乙烯亚胺表面结合毒素。目前尚不清楚在心脏手术CPB回路中添加EBP装置是否会减轻炎症反应，并减少CSA-AKI的发生。  

为了解决这些难题，本研究将位于两个医疗中心接受心脏手术的AKI高危患者随机进行分组，分别接受与CPB环路相连的非选择性EBP治疗和标准化治疗，以检查两种方式在术后第7天对CSA-AKI的影响，其研究成果发表于2024年9月的《JAMA》杂志中。  

关键点

问题：使用非选择性体外血液净化（EBP）装置连接体外循环是否能降低高危心胸手术患者急性肾损伤（AKI）的发生率？  

发现：在这项由343名成年人参与的随机临床试验中发现，与未接受EBP治疗的患者相比，接受EBP治疗的患者发生心脏手术相关的AKI显著降低（28.4% vs 39.7%）。 

意义：在接受心脏手术的高危患者中，非选择性EBP装置的使用与术后前7天AKI发生率的显著降低有关。

方法

研究设计：SIRAKI 02研究是一项由商业机构赞助的随机双盲多中心临床试验，在西班牙两家三级医院（Hospital Universitari de Bellvitge和Hospital Universitari Germans Trias i Pujol）的手术室和重症监护室（ICU）进行。两家医院都有广泛的心脏手术计划，每年有1000多名患者接受心脏手术治疗。研究方案得到了两个参与中心的伦理委员会批准（PR 283/16）。所有的干预和分析都与临床实践国际会议指南相一致。该研究已在ClinicalTrials.gov（NCT02518087）注册并完成。试验方案见附录1，统计分析计划见附录2。  

参与者：合格的入组患者为18岁及以上人群，无晚期（4期或5期）CKD证据，计划进行择期心脏手术，并预期CPB时间超过90分钟。一般而言，这些患者接受二尖瓣或三尖瓣膜置换术或冠状动脉旁路移植术（CABG）+ 瓣膜置换术或升主动脉置换术+CABG/瓣膜置换术。并从所有受试者处获取书面知情同意。    

随机化和设盲：由心脏外科团队进行登记，然后由计算机生成，患者按1：1的比例随机分为干预组和标准治疗组。每个中心的随机化隐藏通过密封信封的方式进行（图1），仅由参与手术阶段的研究助理打开。虽然参与手术干预的医生不能被盲化，但评估结果的重症医生对分组设盲。        

步骤：所有患者均在手术前一天纳入研究，并采集术前血液标本，记录合并症和手术风险评分（EuroSCORE II）以及用药史和术前心功能状态，例如左心室射血分数。  

随机分配至EBP组的患者，在CPB期间接受非选择性丙烯腈-甲烯丙基磺酸盐/聚乙烯亚胺膜（oXiris;Baxter）与连续性肾脏替代治疗（KRT）机（PrismaflexSystem;Baxter）的治疗（附录1中的电子图1）。所使用的连续KRT模式是缓慢的连续性超滤，虽然超滤不包括在最初的研究方案中，但如果临床需要，允许灌注医师从患者身上去除液体（对照组使用含磷酸化胆碱的聚砜膜Livanova）。而后收集EBP的特征性数据（如血流），以及手术室使用EBP相关的可能并发症（如血小板的改变、血液制品的输血需求）。

在进入ICU时，患者接受了血流动力学和呼吸功能监测。在前24小时内每8小时采集一次实验室样本，并在ICU住院期间每天采集一次（至少7天）。在入住ICU的24小时内进行SOFA评估和APACHE II评分（从评分中删除肾功能参数以避免共线性）。ICU住院期间的并发症也被记录，包括输血，非计划的紧急手术，大出血和心律失常。  

在心脏手术后的前7天每天记录血清肌酐水平，多数患者每天监测尿量，直至第4天，因为从ICU转出时将常规地拔出导尿管。由于外科干预（如甘露醇）可能引发偏倚，因此不考虑入ICU时的初始每小时尿量。在转出ICU、出院、术后28天和90天评估肾功能和KRT，记录每例患者在心脏手术后前7天内的最差CSA-AKI时期。

结果：观察的主要结局是随机化分组在7天内发生CSA-AKI的情况。次要结局包括术后90天生存率、ICU停留时间和住院时间、前7天内每日AKI分期，以及在基线时间（0小时）、CPB结束时、入ICU时和24小时的循环细胞因子水平。术后分析包括几个探究性结果，如有效滤过率、早期/晚期CSA-AKI发生率或暂时性/持续性CSA-AKI发生率、是否需要血管收缩剂的支持、机械通气、前28天的KRT、接受CPB的时间以及入住ICU时的SOFA和APACHE II评分。计算停用血管收缩剂、机械通气或KRT的天数，直到术后28天或出院，并以先发生者为准。对CSA-AKI的危险因素也进行了事后探索性分析，同时还比较了在手术室和ICU住院期间两组患者的安全性。本研究遵循CONSORT随机化临床试验报告指南。 

统计分析：临床重要的差异点被认为是7天内CSA-AKI发生率降低了10%。根据先前的工作统计，CSA-AKI的发生率接近25%。研究者估算，通过80%的效能（α=5%）检出10%的差异，需要320例患者。考虑到总样本的脱落率为5%，计划招募340例患者。 分类变量用频率和百分比表示，连续变量用平均数和SD或中位数和IQR表示，这取决于分布情况。 

采用卡方检验比较主要结局的差异，分析了百分比差异及其95%CI。对年龄、CPB时间和其他相关变量进行了调整，分析了各组间估计的校正百分比差异和风险比（RR）及其95%CI。重复进行主要结局分析，在手术后前7天内按照最差KDIGO分类（1、2和3期）对CSA-AKI进行分层，并在年龄、CPB时间和其他相关变量亚组中进行分层（敏感性分析）。  

次要研究结果在两组间进行比较，对称分布的连续变量使用t检验、非对称分布的连续变量使用Kruskal-Wallis检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。报告了平均值、中位数及百分比的差异。在多个时间点（基线时间、CPB结束、入ICU时和24小时），通过使用单因素方差分析进行变量比较。为了比较两组以上的变量，根据数据分布，对连续变量采用方差分析或Kruskal-Wallis检验。分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验进行比较。 

为了评估与CSA-AKI相关的危险因素，对每个因素进行独立的logistic回归分析，计算了比值比（OR）。每当分析平均值、中位数或百分比差异时，分别采用t检验、自举法以及具有连续性修正的Wilson方法计算95% CI。此外，还报告了RR和OR以及95% CI。所有版本均采用R，3.3.1版（R Foundation）进行统计分析。

结果

在2016年6月至2021年11月期间，共筛选了3815例患者，其中343例被随机分配（169例接受EBP方案，174例接受标准治疗方案；图1）。表1显示了两组之间的主要基线分布，在年龄、性别、左心室射血分数或重要合并症（如CKD和糖尿病）方面无差异（附录3中的表1和表2）。手术风险评分（EBP组的中位数[IQR] EuroSCORE II：2.6 [1.7-4.1] vs标准治疗组的2.2 [1.5-3.9]），手术类型在两组之间也分布良好，其中接受CABG+瓣膜置换术的患者比例最高（EBP组40% vs标准治疗组35%）。

在初步分析中，EBP组169例患者中有48例（28.4% [95% CI，21.7%-35.8]）在外科手术后前7天内发生了CSA-AKI，标准治疗组174例患者中有69例（39.7% [95% CI，32.3%-47.3%]）发生了CSA-AKI（P = 0.03；表2）。在对数二项模型中，调整后的组间差异为10.4%（95%CI，2.3%-18.5%）（P = 0.01）。CSA-AKI发生例数在所有阶段均有所减少，但差异无统计学意义（P > 0.05）。EBP组中1.8%的患者与标准治疗组中3.5%的患者进行了KRT（表2；附录3中的电子图2）。亚组分析表明，EBP对CKD、糖尿病、高血压、低LEVF（<40%）和低体重指数患者具有潜在的益处（图2）。在一项事后探索性分析中，当接受超滤的患者（18.1%）从主要分析中排除时，这些结果将保持一致（P = 0.03）（附录3中的电子表3）。另一项包括所有CSA-AKI患者的事后探索性分析显示，早期CSA-AKI（手术后48小时内）患者中，EBP组39例（23% [95% CI，17%-30%]），标准治疗组57例（34% [95% CI，27%-42%]）（P = 0.046）。在早期CSA-AKI患者中，持续性CSA-AKI无显著性差异（EBP组为41%，标准治疗组为39%; P = 0.98；表2）。

在5个预定的临床次要终点中，有4个没有观察到显著差异（P > 0.05）（表3）。中位（IQR）ICU住院时间（EBP组为3 [2-6]天VS标准治疗组为3 [2-5]天）和中位住院时间（EBP组为13 [10-20]天VS标准治疗组为13 [10-19]天），在这两组之间无显著差异（P > 0.05）。在循环细胞因子的测量中（EBP组106例，标准治疗组99例），发现EBP组与标准治疗组相比，手术过程中肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-8血浆浓度显著降低（P <0.05;附录3中的表3和电子图3）。 在ICU住院期间，除了第3天的C反应蛋白（P = 0.01）（表3;附录3中的表4），各组之间的生物标志物浓度没有显著差异（P > 0.05）。

在多变量回归分析中，EBP组人群（OR，0.72 [95%CI，0.55-0.92]; P = 0.007）及其年龄、体重指数、CKD和SOFA评分与心脏手术后前7天内的CSA-AKI发生率独立相关（附录3中的电子表5和表6）。

在EBP相关的手术并发症（附录3中的电子表7）和ICU住院期间发生的并发症（附录3中的电子表8）方面，未观察到组间差异。  

讨论  

在高危肾损伤的心脏手术患者中，CPB回路中的非选择性EBP装置降低了随机分组后7天内CSA-AKI的发生率。敏感性分析显示，这一结果在CKD、糖尿病和低左心室射血分数的亚组中也是一致性的。且并未观察到不良事件的增加。

以往有关EBP的研究大都集中在脓毒症患者上，但没有一致性地证明出对器官功能障碍的影响。这种临床效益的缺失通常与分子靶点的无效减少有关。这有几个潜在的原因，尤其是患者的异质性和干预时间的差异，这往往比脓毒症患者的原发损伤时间更晚。然而，一些观察性研究表明，在心脏手术患者中使用非选择性EBP装置可以有效清除细胞因子，甚至可能清除与损伤相关的分子模型，如游离血红蛋白，并取得了乐观的结果。2022年的一项试验显示，尽管在心脏手术期间细胞因子浓度暂时性降低，但并未减少术后器官功能障碍。即时结果多变，但EBP装置在许多心脏中心仍被广泛使用。 

该研究的主要终点是手术后7天内CSA-AKI的发生情况，符合共识标准。

大部分CSA-AKI发生在术后48小时内，且大多为短暂的（2天内恢复）及轻度（KDIGO 1级）患者。值得注意的是，使用EBP降低CSA-AKI发生的效应在心脏手术后第一天即被发现，并在第一周内持续存在。EBP这种早期并可持续的保护效应表明，在CPB期间即可应用该技术，而非手术后实施。手术后数小时的少尿可能会受到容量状态的影响，从而导致CSA-AKI的错误分类。为避免这种潜在的偏倚，术后即刻尿量不作为CSA-AKI的诊断标准。

尽管在次要终点上没有显著差异，发生CSA-AKI的患者住院时间和ICU住院时间延长，且住院死亡率增加。多变量分析和在CPB期间白细胞介素-8及肿瘤坏死因子α的变化趋势进一步验证了EBP的干预效果，尤其是在具备生物标本的患者亚组中。其他探索性结果显示，EBP对CKD、低LEVF或糖尿病患者的治疗效果一致。由于EBP技术安全，未来研究应进一步探索不同患者亚组中EBP治疗的异质性。

局限性

这项研究有几个局限性。首先，由于术后7天未能准确收集尿量，从ICU转出患者的CSA-AKI真实患病率未知。第二，在ICU住院期间，血清肌酐的变化可受到容量状态的影响，这可能导致CSA-AKI的发生。第三，事后探索性分析表明，CSA-AKI主要在重症监护的早期发生，或短暂性的发生，这些结果可能不适用于AKI发生较晚和持续的患者。第四，手术室中无法进行盲法，这可能会影响一些决策，如输液或超滤的使用。第五，研究方案中规定的一些变量（例如，细胞因子或ICU出院后的肌酐）可能存在数据缺失。第六，只有两个研究中心的病例可能会对研究结果的普遍适用性造成限制。  

结论

在接受心脏手术的非急诊患者中，使用连接到CPB回路的非选择性EBP设备与手术后前7天内CSA-AKI发生率显著降低有关。