“糖心肾”归为一家，司美格鲁肽大有可为。
自2023年10月，美国心脏病协会（AHA）发表主席建议，提出“心-肾-代谢（CKM）综合征”概念以来，临床对CKM综合征的管理越发关注，而以司美格鲁肽为代表的新型降糖药，凭借充足的循证医学证据，在CKM综合征管理中的作用越发凸显。本期，就让我们追随中国医科大学附属第四医院都健教授的思绪，一同挖掘新型降糖药在CKM综合管理中的价值与获益。
糖心肾归为一家
新型降糖药助力CKM综合管理
都健教授表示，在AHA主席建议中，CKM综合征根据分期不同，其管理要点也有所差异。1-3期管理目标为预防心血管疾病，包括减重、降压调脂、降糖以及亚临床CVD和CKD的管理；4期管理目标为提供CVD的优质诊疗。T2DM患者可优先选择具有降低心血管危险因素及心血管获益的降糖药，比如胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i）。血糖控制不佳[糖化血红蛋白（HbA1c）≥9％]、高胰岛素剂量及II级及以上的肥胖[体重指数（BMI）≥35kg/m2]的T2DM患者可优先选择GLP-1RA[2]。
GLP-1RA周制剂引领
新型降糖药用于CKM综合管理证据链日趋完善
既往数项GLP-1RA的心血管结局研究（CVOT）已证实部分GLP-1RA具有心血管获益，同时，肾脏结局作为次要终点得到了一致性的获益结果[3]，但并无GLP-1RA单独的肾脏结局研究。
FLOW研究是首项GLP-1RA在T2DM合并CKD人群中的肾脏结局研究，研究主要纳入标准：诊断为T2DM，HbA1c≤10%，合并CKD，且稳定使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂治疗。符合入选条件的受试者按1:1随机分组后，分别在标准治疗基础上接受司美格鲁肽1.0mg或安慰剂治疗[1]。主要终点为至首次发生主要肾脏复合事件及发生肾衰竭，包括起始长期透析、肾移植或持续性估算肾小球滤过率（eGFR）＜15ml/min/1.73m2，持续性eGFR降低≥50%，肾性死亡或心血管死亡的复合事件的时间[4]。研究原计划持续五年，但由于中期分析结果符合预先设定的条件而提前终止。
研究结果显示，中位随访3.4年，与安慰剂相比，司美格鲁肽显著降低主要肾脏事件风险达24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）（图1）。在确证性次要终点中，司美格鲁肽1.0mg组eGFR斜率显著更小，与安慰剂的年变化率组间差异为1.16ml/min/1.73m2（95% CI：0.86～1.47；P<0.001）；主要不良心血管事件（MACE）风险显著降低18%（HR：0.82；95% CI：0.68～0.98；P=0.029）；全因死亡风险降低20%（HR：0.80；95% CI：0.67～0.95；P=0.01）[4]。亚组分析显示，基线SGLT-2i的使用情况不影响司美格鲁肽的肾脏获益[4]。
图1 FLOW研究的主要终点[4]
基于临床
真实世界研究再证司美格鲁肽临床获益
SURE研究是司美格鲁肽在全球10个国家开展的持续约30周的多中心、前瞻性、观察性真实世界研究，纳入既往未使用GLP-1RA或使用除司美格鲁肽外其他GLP-1RA的T2DM患者共3505例，起始或转换为司美格鲁肽治疗，以评估在真实诊疗环境中司美格鲁肽的疗效和安全性。自2021年以来，已陆续发表了9项SURE系列研究结果[5-13]。结果显示，司美格鲁肽治疗约30周后糖化血红蛋白（HbA1c）较基线显著下降，高达1.5%，HbA1c<7%的患者比例也显著提高[5-13]。都健教授提到：“司美格鲁肽具有‘按需降糖’和‘按需减重’的优势，即T2DM患者基线HbA1c、BMI越高，司美格鲁肽降糖幅度越大、减重效果越明显。”
此外，一项真实世界研究[14]在一个大型人群队列中评估了司美格鲁肽治疗对HbA1c降低和体重减轻的长期影响。研究纳入23442例T2DM患者，证实司美格鲁肽治疗180天可使血糖控制改善和体重减轻，与RCT观察到的研究结果相一致。这些代谢改善效应可持续长达3年，支持使用司美格鲁肽对T2DM患者进行长期管理[14]。
在安全性方面，在上述研究[12]中，司美格鲁肽总体安全性良好，严重不良事件和严重低血糖的发生率较低，胃肠不良反应也较少。
临床有需求，指南有推荐
应对CKM严峻挑战，司美格鲁肽未来可期
都健教授表示：“司美格鲁肽作为一种新型长效GLP-1RA，除了降糖、减重作用显著外，还可从多方面实现对心脑血管、肾脏的保护。这种多效性能够帮助临床更好的改善患者结局，因而被《中国糖尿病防治指南（2024版）》（以下简称《指南》）所明确推荐。”在《指南》[19]中，GLP-1RA不仅是伴ASCVD或其高危状态T2DM患者的首选用药，亦是伴超重/肥胖T2DM患者的推荐药物。伴CKD的T2DM患者，如不能使用SGLT-2i，也可选择GLP-1RA。
与此同时，GLP-1RA的多效性也引发了学界的广泛关注，拓宽了GLP-1RA的研究领域。都健教授展望道：“相信随着更多循证医学证据的发布，司美格鲁肽在CKM综合征领域将得到更好的应用，为更多CKM综合征患者带来获益。我们相信，在此类新型降糖药的帮助下，CKM综合征的管理将更加规范、全面。”
都 健
内分泌代谢学博士 博士后
中国医科大学附属第四医院 教授 主任医师 博士生导师
辽宁名医
参考文献：
[1]Ndumele CE, et al. [published correction appears in Circulation]. 2024 Mar 26;149(13):e1023.
[2]王方豫,等. 中国血液净化,2024,23(5):368-371.
[3]叶小珍,邵加庆. 中华糖尿病杂志,2022,14(Z1):1-8.
[4]PERKOVIC V, TUTTLE K R, ROSSING P, et al. N Engl J Med, 2024, 391(2): 109-21.
[5]Rudofsky G,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2021; 178: 108931.
[6]Holmes P,et al. Diabetes Ther .2021; 12: 2891-2905.
[7]Yale JF,et al. Diabetes Obes Metab. 2021; 23: 2269-2278.
[8]Ekberg NR,et al.Prim Care Diabetes. 2021;15(5):871-878.
[9]Bellido V,et al. J. Clin. Med. 2022; 11: 4938.
[10]Menzen M,et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2023; 131: 205-215.
[11]Mohammedi K, et al.Diabetes Obes Metab. 2023; 25: 1855-1864.
[12]Wolffenbuttel B, et al. Adv Ther. 2023; 40: 920-933.
[13]Napoli R, et al. Diabetes Obes Metab. 2023; 25: 1658-1667
[14]C. Melzer-Cohen, et alEASD Annual Meeting 2023.
[15]ardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome Stages in US Adults, 2011-2020[J]. JAMA, 2024.
[16]Hu D Y, Pan C Y, Yu J M. European Heart Journal, 2006, 27(21): 2573-2579.
[17]Marassi M, Fadini G P. Cardiovascular Diabetology, 2023, 22(1): 195.
[18]Santopinto J J,et al. Heart, 2003, 89(9): 1003-1008.
[19]《全新升级！2024版《中国糖尿病防治指南》发布，更新要点一览丨CDS 2024》https://mp.weixin.qq.com/s/tZPK7798xVqHNw-lR1CbEA
