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9月13~17日，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙巴塞罗那召开。作为肿瘤领域最具权威的年度盛会之一，本届年会再次云集全球肿瘤大咖、汇聚领域最新进展。
当地时间9月13日，新兴疗法优选口头报告专场上展示了由中山大学肿瘤防治中心张力教授、赵洪云教授牵头发起的“YL201，一种新型B7H3靶向抗体药物偶联物（ADC），用于晚期实体瘤患者：来自首次人体Ⅰ期研究的结果[YL201, a novel B7H3-targeting antibody-drug conjugate (ADC), in patients (pts) with advanced solid tumors: Results from a first-in-human phase 1 study]”研究初步结果。
热门靶点B7H3创新抗体偶联药物首次人体临床试验
抗体偶联药物（ADC）作为当前医药研发领域的热点，凭借其独特的机制和显著的疗效，被誉为“魔术子弹”。这类药物通过将抗体与药物分子偶联，可以改善传统化疗药物无差别杀伤的弊端，定点清除肿瘤细胞的同时，显著减少了对正常组织的损伤，实现精准化疗，为癌症治疗带来了新的希望。
B7H3是B7家族的一个成员，也是肿瘤免疫治疗的靶点。研究显示，在黑色素瘤，肺鳞癌，食管鳞癌，小细胞肺癌，肺腺癌，头颈鳞癌等肿瘤上，B7H3高表达的占比达到了80%以上。以此为靶点的ADC药物不仅会发挥杀伤肿瘤的作用，还兼具抗体免疫治疗作用机制，因此是一个非常有潜力的靶点，备受瞩目。国内外已经开展的研究，包括一三共的DS7300（i-Dxd），MHB088C以及HS-20093此前均已展示出不错的疗效，今年ASCO年会和刚刚结束的WCLC会议上，亦有小样本的I期研究的结果汇报。
此次，该团队在2024年ESMO大会上报告了一个全新的靶向B7H3的ADC药物——YL201的大样本I期临床试验结果。该药物在结构上采用了创新的TMALIN可裂解连接子设计，载体是I型拓扑异构酶抑制剂，DAR值达到了8。在一项纳入312例患者的大型I期临床试验中，YL-201在多种多线治疗失败后的实体瘤治疗中取得了令人瞩目的疗效。因此，本研究受到了国际学者的广泛关注，并被选为优选论文进行口头报告。
初步结果：疗效惊艳，安全性良好，多瘤肿有效
该研究分为剂量爬坡和剂量扩展两个阶段，分别纳入了49例和263例患者。首先进行的剂量爬坡试验，评估了0.8mg/kg，1.6 mg/kg，2.0 mg/kg，2.4 mg/kg，2.8 mg/kg和3.0 mg/kg，得到的最大耐受剂量为2.8 mg/kg，结合疗效和安全性，最终确定了2.0和2.4 mg/kg 2个推荐剂量。随后，在多瘤种多线治疗失败后的实体瘤患者中进行了扩展试验，覆盖了广泛期小细胞肺癌（79例）、鼻咽癌（75例）、野生型非小细胞肺癌（腺癌29例、鳞癌14例和淋巴上皮瘤样癌25例）以及食管鳞癌37例。值得注意的是，60%的患者此前已接受过至少2线的治疗。
研究结果显示，截至2024年08月09日，中位随访时间为5.4个月。所有患者的整体有效率达到45%，疾病控制率（DCR）高达84%，且有46%的患者仍在继续接受治疗。
◆ 广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的有效率达到68%，其中61.1%的患者疗效得到确认。中位无进展生存期（mPFS）达到6.2个月，中位疾病缓解期（mDoR）达到了5.7个月。同时，对于脑转移的广泛期小细胞肺癌患者，YL201也取得了令人鼓舞的疗效，有效率达到52%，中位PFS期为5.3个月。这些入组的小细胞肺癌患者既往全部接受过含铂双药化疗，95%的患者既往接受过抗PD-1免疫治疗，YL-201在多线失败后的小细胞肺癌人群中疗效非常显著。
◆ 本研究纳入75例鼻咽癌病人全部接受过含铂双药化疗和抗PD-1免疫治疗，75%的病人接受过至少2线或以上系统治疗。YL-201的整体有效率达到49%，中位PFS期为7.2个月，远高于经治鼻咽癌患者通常的10%-30%的有效率。在接受过大于两线治疗的鼻咽癌患者，YL201的表现更好了，客观有效率达到了51%，中位PFS期达到7个月。
◆ 肺淋巴上皮瘤样癌是一种较为罕见的非小细胞肺癌亚型，该类型的肺癌与EB病毒感染相关，常见于鼻咽癌流行区，如华南地区。肺淋巴上皮瘤样癌的患者对YL201的治疗响应率也非常高，有效率达到61%，中位PFS期达到8.1个月。鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤样癌上的高响应率能提示YL201对EB病毒感染相关的肿瘤具有广泛的疗效。在非小细胞肺癌中，腺癌患者的疗效同样令人满意，后线治疗的患者能够达到约30%的有效率。
在安全性评估方面，ADC药物均有治疗窗口较窄，有一定治疗相关毒性的特点。尤其是在以I型拓扑异构酶抑制剂为载体的ADC药物中，血液学毒性发生率均不低。本研究同样观察到51%的3级及以上药物相关不良反应。这一比例与其他已报道的ADC药物相比处于相当水平，甚至更低。安全性事件以血液学毒性为主，与其他同类药物类似，具体包括白细胞计数下降、贫血症状以及血小板减少。值得注意的是，这些毒性反应均可进行有效管理和控制。
考虑到B7H3作为免疫相关靶点，研究者对于可能引发的免疫不良反应保持高度关注。欣慰的是，本研究中免疫性间质性肺炎的发生率较低，不足1%，进一步证实了YL201在安全性方面的可控性。
综上，YL201在本次I期临床研究中为实体瘤患者后线治疗带来了令人鼓舞的疗效改善，且具有可控的安全性和耐受性。
YL-201的同行评价以及国外媒体报道
来自加拿大玛格丽特公主肿瘤中心的Lillian L Siu教授受邀担任YL-201项目的讨论人。Siu教授首先列举了在研的4个B7H3的抗体偶联药物，包括DS-7300，HS-20093，MHB008C和YL201，她指出在B7H3的生态中，4个药都是以I型拓扑异构酶抑制剂作为载体，而YL201的DAR值达到了8，其余3项都是4。该类药物在小细胞肺癌中均展示了良好的疗效，YL-201纳入的样本量最大，数据量最多，而且有效率也是最高的，其余三项药物小细胞肺癌的有效率分别是52%，57.6%和61%，YL201的有效率达到了68%，是一个非常惊人（astonishing）的数据。而且在鼻咽癌，淋巴上皮瘤样癌和腺癌中均有非常好的表现。目前4个药物均开始了3期对照临床试验，证实了在小细胞肺癌这个领域，B7H3的ADC药物研发信心是十分充足的，有望改写未来的指南。同样她还指出，对于B7H3的ADC治疗标记物来说，B7H3的表达是否与疗效和预后相关联是非常值得探讨的问题，因为B7H3在小细胞肺癌4个亚型（A型，Y型，P型和N型）中均高表达，同样DLL3也在4个亚型中高表达，而且另一个双抗药物（DLL3和CD3）tarlatamab已经获得了成功，未来B7H3类药物联合DLL3也是值得尝试的一个联用方案。Medlink（宜联，申办方）的B7H3抗体偶联药物ADC显然在这场竞争中占据了非常好的优势。
结语和展望
在当前的研究探索中，I期试验的重点主要聚焦于后线治疗的患者群体。中山大学肿瘤防治中心的I期研究病房是国内首个肿瘤专科I期临床试验病房，成立数十年，完成了200余项新药临床试验，目前在研的YL201首次人体临床试验亦在该病房开展完成。完成了奥希替尼，恩沙替尼，特瑞普利单抗，替雷利珠单抗，卡瑞利珠单抗等重磅抗肿瘤药物的I期人体临床试验，推动了药物上市造福人民。基于YL201当前研究所取得的积极成果，研究者和申办方已经开始准备后续的III期临床试验，并将特别聚焦于小细胞肺癌和鼻咽癌的二线治疗，甚至有望探索一线治疗的可能性，为初治患者提供新的治疗选择。
张力 教授
中山大学肿瘤防治中心内科主任导师、博士生导师、二级教授、肺癌首席专家
中国抗癌协会（CACA）癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会（CACA）肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）免疫治疗专家委员会候任主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤支持与康复治疗专家委员会副主任委员
广东省医学会临床研究学分会主任委员
广东省临床医学会精准医学分会主任委员
赵洪云 教授
教授，主任医师，博士生导师
中山大学肿瘤防治中心I期病房主任、临床研究部副主任
广东省临床医学学会肺癌精准治疗及临床研究专委会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会青年委员会副主任委员
《健康中国2030》肿瘤健康之“肺癌规范化诊疗”项目组专家顾问
排版：晓敏
编辑：秦苗
审阅：王丽娜
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