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胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，晚期胃癌的主要治疗手段是全身系统性治疗，包括化疗、靶向治疗等，但HER2阴性的晚期胃癌患者长期以来缺乏有效的靶向药物。CLDN18.2是一种细胞紧密连接蛋白，在HER2阴性胃癌中接近40%的患者高表达CLDN18.2，佐妥昔单抗是靶向CLDN18.2的单克隆抗体，可在CLDN18.2阳性胃癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）效应。
2024年9月16日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（the New England Journal of Medicine）发表了题为“佐妥昔单抗（Zolbetuximab）治疗胃或胃食管结合部腺癌”的通讯文章（点击文末阅读原文查看），汇总了2项全球多中心III期临床研究（SPOTLIGHT和GLOW研究）的最终生存结果和安全性，中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授是GLOW研究的全球首席科学家（Leading PI），也是本文的通讯作者。该汇总分析显示，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了HER2阴性CLDN18.2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的无进展生存期和总生存期，将为这部分晚期胃癌患者一线治疗提供新的选择。
SPOTLIGHT和GLOW研究都是全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，共纳入了1072例CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，患者随机接受佐妥昔单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，其中SPOTLIGHT研究中的化疗方案是mFOLFOX6，GLOW研究中的化疗方案是CAPOX。主要研究终点为无进展生存期（PFS），关键次要研究终点是总生存期（OS），其他次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。
汇总研究结果显示，与安慰剂+化疗相比，佐妥昔单抗+化疗显著延长了无进展生存期，治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为9.2个月和8.2个月，疾病进展风险降低了29%（HR=0.71；95% CI, 0.61-0.83），达到了主要终点。在关键次要终点方面，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了OS，治疗组和安慰剂组的中位总生存期分别为16.4个月和13.7个月，死亡风险降低了23%（HR=0.77；95% CI，0.67-0.89），2年生存率治疗组是对照的2倍。接受佐妥昔单抗治疗的患者中最常见的不良事件是恶心和呕吐，此次汇总分析未观察到新的安全信号。
佐妥昔单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗显著延长患者的无进展生存期（A）和总生存期（B）
SPOTLIGHT和GLOW研究的汇总分析显示佐妥昔单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗，显著延长了HER2阴性CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的无进展生存期和总生存期，且未观察到新的安全性信号，给出了更强的循证医学证据。其中GLOW研究是由徐瑞华教授主导的国际多中心III期临床研究，覆盖了中国、美国、欧洲、日本等多个国家和地区的160多个研究中心，中国以外的研究中心占75%。GLOW研究的系列成果先后于2023年3月的ASCO 全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）和2023年6月的ASCO年会由徐瑞华教授进行了口头报告。这两项研究的汇总分析将改变全球晚期胃癌的治疗格局，为CLDN18.2阳性的晚期胃癌患者提供新的治疗标准。基于这两项关键III期临床研究中展现出的积极疗效，佐妥昔单抗联合化疗方案已经获得日本监管机构的批准，用于治疗CLDN18.2阳性、不可手术切除或晚期的胃癌患者，也已在我国、美国及欧洲等申报上市。
通讯作者：
徐瑞华
中国医学科学院学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。中国临床肿瘤学会理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，以最后通讯作者（少量共同）在the New England Journal of Medicine、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（2）、Cancer Cell（3）、Ann Oncol(2)、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2） 等发表高水平成果论文200 余篇（34篇IF>30），成果被写入57部国际指南，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数85。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共6项。全国创新争先奖1项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。
来源：中山大学肿瘤防治中心订阅号
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