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作者 | 常见
头孢菌素类药物是目前临床应用最广泛的抗生素，在抗感染中占有十分重要的地位，常广泛应用于敏感细菌所致的呼吸道感染、消化道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、骨关节感染、心内膜炎、败血症及中枢神经系统感染等疾病。头孢菌素类药物引起的药源性血小板减少症（DITP）是其药物不良反应中较为严重的一种血液学毒性反应，其临床表现不一，轻者可无任何症状，重者可诱发组织和器官出血，甚至危及患者生命[1]。故及时发现DITP，对确保患者用药安全，避免临床不良事件的发生具有十分重要的现实意义。
下面分享一例因使用抗生素头孢唑肟抗感染，引发DITP，导致血小板呈断崖式下跌，换用抗生素阿奇霉素和阿米卡星抗感染，并经升血小板治疗后，血小板恢复至正常水平的典型案例。患者，男，69岁，主诉：“排尿困难伴腹痛1天”。1天前患者无明显诱因出现排尿困难，并逐渐出现下腹部胀痛，下腹部胀痛症状逐渐加重难忍，无咳嗽、咳痰，无恶心、呕吐，无皮肤黏膜出血，无发热。既往有前列腺增生及尿潴留病史，既往有蛇咬伤血液净化病史，既往有左侧腹股沟疝手术史，既往有左锁骨骨折史，否认药物过敏史。门诊急行留置导尿后以“急性尿潴留、前列腺增生、尿路感染”收入院。入院后完善相关实验室检验，血常规检验结果见表1，凝血功能检验结果见表2，尿液分析检验结果见表3，生化检验结果见表4。![]()
根据上述实验室检验结果，结合患者的病例资料及术前讨论，使用抗生素头孢唑肟抗感染治疗，入院第3天对患者实施了经尿道前列腺等离子电切术，术中出血量少，约80ml，可见膀胱内尿液浑浊、感染存在。术后第2天血常规检验结果显示血小板为3×109/L，检验师立即启动复检程序，询问护士采血是否顺利、查看标本有无异常，涂片镜检排除EDTA依赖、大血小板、血小板聚集、血小板卫星现象等干扰因素导致的假性血小板减少后，上报临床科室危急值。临床医生查体发现患者口腔黏膜下出血、皮肤皮下淤血。遂联系多科室紧急会诊，结合患者住院期间的用药情况，见表5，考虑头孢唑肟引起的药源性血小板减少的可能性较大，立即停用头孢唑肟，换用阿奇霉素和阿米卡星抗感染治疗，避免使用非甾体类药物，给予白介素-11，糖皮质激素冲击治疗，同时输注血小板，严密监测患者有无出血倾向，嘱患者卧床制动，避免意外磕碰、擦伤等。经升血小板治疗后，患者血小板得以缓慢回升至正常，其血小板变化详见表6。![]()
本案例患者为老年男性，既往无血液系统疾病，入院前血小板数量正常，凝血功能正常，肝肾功能正常，无皮肤黏膜出血。使用头孢唑肟抗感染治疗2d后，血小板急剧降低为3×109/L。在实验室慎重排除干扰因素导致血小板假性减少后，经多学科紧急会诊考虑为DITP。DITP是指某些药物致周围血液中血小板计数减少而导致的出血性疾病。当药物所致血小板计数<100×109/L时可诊断为血小板减少症[1]。本案例患者用药后血小板减少，且具有典型的皮肤黏膜出血的表现，既往无血液系统疾病，用药前血小板正常，用药较为单一，可基本排除疾病因素影响，考虑患者血小板减少由头孢唑肟引起的可能性较大。头孢唑肟主要不良反应为皮疹、瘙痒和药物热等过敏反应，以及腹泻、恶心、呕吐、食欲不振等消化道反应，偶见头痛、麻木、眩晕等神经系统反应[1]。致血小板减少目前国内报道甚少，其机制很可能为一种特殊免疫反应，通过免疫机制引起血小板破坏，造成血小板减少。药物引起的抗体导致血小板破坏的机制十分复杂，可能是药物进入体内作为半抗原，产生免疫性抗原抗体复合物，非特异性地吸附在血小板膜上，破坏了血小板；或者药物作为半抗原，结合血小板后形成全抗原，导致机体产生抗血小板抗体，作用于药物血小板复合物，破坏血小板，从而导致血小板较少。此类药物引起的血小板减少多发生在用药24h以内，停药后1~2d血小板数量增加，通常1周内能完全康复。本案例患者在使用头孢唑肟1天后，即有血小板下降，但因患者血小板基数较高，下降后仍处于下限边缘，未引起足够重视，直至使用2天后血小板断崖式跌至危急值。该患者既往有蛇咬伤血液净化史及手术史，自身可能有相应抗体形成，在使用头孢唑肟抗感染治疗时，激活免疫系统并诱发机体进一步产生抗血小板抗体，从而导致血小板减少，故非骨髓抑制，所以血小板呈单纯性减少，而红细胞、白细胞基本未受影响。
头孢菌素类药物引起的血小板减少具有自限性，大部分患者停药后血小板会逐渐恢复到正常，无需特殊治疗。严重病例可使用输注血小板、激素、丙球或血浆置换。另外，有研究报道，药物所致的血小板减少相关抗体能在体内存在很多年，在未来的治疗中患者应避免使用相关药物。停药后抗体仍以灭活型保留在敏感者的血浆内或吸附在血小板的膜表面，再次给药时膜表面覆盖的抗体被激活，可再次引起血小板大量破坏致血小板减少。DITP按药物作用机制可分为骨髓抑制性血小板减少症，免疫性血小板减少症和非免疫性血小板减少症三种，以免疫介导的多见。根据抗原类型可分为五种，即半抗原型、药物依赖性抗体型、GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）相关型、自身抗体型和免疫复合物型[3]。半抗原型，主要见于青霉素和头孢菌素类，如头孢呋辛、头孢克洛、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢唑啉、头孢曲松、头孢他啶、头孢替安、头孢唑肟等，它们作为半抗原与细胞膜蛋白结合产生相应的免疫反应。药物依赖性抗体型，主要见于奎宁，也包括非类固醇类抗炎药，如哌拉西林、万古霉素、利福平、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑等抗菌药物，本型的特点是体内存在天然抗体，但在没有药物存在的情况下，抗体不能与血小板结合或其亲和力很低，不能发生免疫反应。仅仅在药物存在的情况下，此型抗体才能与血小板结合，从而引起网状内皮系统对血小板的迅速清除与破坏，引起血小板减少。GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）相关型，主要见于单克隆拮抗剂阿昔单抗、非肽仿生物类拮抗剂替罗非班、合成肽类拮抗剂依替巴肽三类，GPⅡb/Ⅲa受体是血小板表面数目最多的受体，属于整合素家族的一员，由两个亚基组成，以非共价键结合。未活化的血小板表面即存在GPⅡb/Ⅲa受体，在生理情况下不能与纤维蛋白原结合，只有血小板激活后GPⅡb/Ⅲa发生形变才能与纤维蛋白原结合，并在血小板之间产生桥联，导致血小板聚集。自身抗体型，主要见于普鲁卡因酰胺和左旋多巴，这些药物能够诱导机体产生自身抗体，以类似于免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的方式导致血小板破坏。免疫复合型，主要见于肝素、那屈肝素，它们与血小板因子Ⅳ抗体结合后，被自身抗体所识别，形成药物血小板因子Ⅳ抗体复合物，通过血小板表面的Fc受体与血小板结合而诱发免疫反应。DITP多发生于用药数小时至数天后，表现为皮肤瘀点、紫癜、瘀斑和黏膜出血，皮肤出血伴鼻出血、牙龈出血，严重的有消化道出血、颅内出血等。常见引起血小板减少的药物有肝素、阿昔单抗、利奈唑胺、利福平、磺胺及头孢菌素类等。在药物引发血小板减少中，抗感染药物所占比较最大。文献显示高龄是发生DITP的独立危险因素。老年患者的组织器官功能退化，免疫功能下降，药物代谢速度较年轻人明显减慢，易产生不良反应[4]。DITP一般是可逆的，发现血小板减少时，应立即停用可能致血小板减少的药物，必要时进行相应的对症治疗，一般停药1~7d，血小板可逐渐恢复至正常。本案例启示，血小板减少原因众多。首先，实验室应排除采血不顺利、标本凝集、血小板聚集、EDTA依赖、大血小板、血小板卫星现象等干扰因素导致的血小板假性减少，发出真性血小板减少可靠的检验报告。其次，临床应结合患者的症状及病例资料综合分析血小板减少的原因，包括感染性、免疫性、血液病性、DITP等，其中DITP是头孢菌素类药物引起的一种常见的不良反应，尤其含有N-MTZ基因的头孢菌素类药物更易发生。DITP以高龄、男性多见，涉及头孢菌素种类广，故临床应加强对DITP的认知，在药物治疗的同时，注意对血象特别是血小板计数的监测，关注患者的出血倾向，一旦出现可疑DITP，应立即停用相关药物，并进行相应的对症治疗[5]。同时也要建立健全临床医师、检验师、药师等多学科诊疗和沟通机制，确保及时发现和减少DITP的发生。
[1] 米文娟，唐中权. 头孢菌素致药源性血小板减少症35例的文献分析[J]. 国外医药(抗生素分册), 2021，42(02): 77-81.[2] 蔡方晴，陈铭瑜，王凌，等. 1例使用注射用头孢唑肟钠致患者全身肌肉痛的临床分析[J]. 抗感染药学，2024，21(04): 359-361.[3] 赵兴洲，崔红根. 药物诱导免疫性血小板减少症分型及替罗非班诱导血小板减少症的诊治研究进展[J]. 山东医药，2022，62(33):102-106.[4] 沈晓岚，赵萍，沈晨昱. 280例药源性血小板减少症调查与分析[J]. 中国医院用药评价与分析，2021，21(08): 1007-1009 +1013.[5] 吴芙蓉，杨昭毅，李民，等. 42例药源性血小板减少症的帕累托分析[J]. 中国医院用药评价与分析，2021，21(02): 240-243.
