作者 | 郑建琼
单位 | 湖北民族大学附属民大医院医学检验科
噬血细胞综合征（HPS）又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种由遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的严重炎症反应综合征。这种免疫异常调节主要是淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎症细胞因子而引起的一系列炎症反应。HPS缺乏特异性临床表现，临床主要以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少，以及骨髓、肝、脾、淋巴结出现噬血现象为主要特征。由于HPS的潜在病因多种多样，首诊科室较多，存在多学科交叉的特点，故易漏诊、误诊。HPS是一种进展迅速的高致死性疾病，未经治疗的中位生存时间不超过2个月。因此，HPS救治的关键是快速诊断及发现病因，并进行对应的治疗，从而挽救患者的生命。
下面分享一例EB病毒驱动型HPS的典型案例，以此来探讨HPS的实验诊断及临床应用。
按照HPS的诊断路径，进一步完善了相关实验室检验。血清铁蛋白≥500ng/ml，可溶性白细胞介素-2受体(sCD25)显著增高，NK细胞活性显著下降。骨髓细胞学及骨髓活检检验结果提示，骨髓增生活跃，红系比例增高，组织细胞及噬血细胞占2%。骨髓分子病理定量检验结果提示，检测到TCRG基因单克隆重排(TCR-γ)，符合原发性HPS的诊断标准[1]。
患者CRP、PCT均升高，提示患者可能发生了感染性疾病。考虑感染引起HPS的可能性较大，进一步完善细菌、真菌、病毒以及原虫感染等病原学检验。全血DNA-病原微生物宏基因组检验检测到EB病毒，说明患者体内存在EB病毒感染。以上结果支持诊断病毒驱动型HPS。EB病毒感染既可作为HPS的直接病因，也可作为诱发因素与其他类型的HPS合并存在，促进病情的发展。无论是恶性肿瘤相关HPS、风湿免疫性疾病相关HPS，还是存在已知基因缺陷的原发性HPS，EB病毒都可能参与其中[2]。肿瘤性疾病相关HPS的筛查[3]：可根据典型的病史，结合PET-CT等影像学检查、肿瘤标志物、病理活检、骨髓免疫分型和染色体等检验结果进行诊断和鉴别诊断肿瘤相关HPS。风湿免疫性疾病相关HPS的筛查[4]：可结合患者的病史、临床症状、体征和免疫球蛋白、补体、自身抗体等实验室检验结果，鉴别风湿免疫性疾病相关HPS和其他类型HPS。
总之，HPS的实验室指标及临床特点具有一定的特异性，可为临床诊断提供可靠的依据[5]。由于HPS在早期识别的诊断上具有挑战性，患者的总体预后又取决于及时的诊断和治疗，当患者出现持续发热、肝脾肿大和血细胞减少三联征时应高度怀疑HPS的可能，尽早完善诊断HPS的相关检查。噬血现象虽不是HPS诊断的充分必要条件，但噬血现象是HPS的关键标志，尤其在实验室检验结果还不完善的条件下，骨髓细胞学可作为尽早证实疑似HPS的优先解剖位点。病理活检不是HPS诊断的必需条件，但对于骨髓细胞涂片不理想的HPS患者，病理活检及免疫组化能协助观察造血组织的病理变化，提高阳性率，因此可互为补充。
噬血细胞是一种吞噬了活体血细胞的特殊巨噬细胞，主要吞噬有核红细胞、红细胞、中性粒细胞、血小板、淋巴细胞、单核细胞等，其细胞内吞噬的血细胞形态完整，细胞结构及细胞类型清晰可辨。多数噬血细胞胞浆内可见吞噬两种以上血细胞，也可见吞噬单一类型的血细胞。在吞噬的血细胞中以成熟红细胞及血小板最为常见。在骨髓、肝、脾、淋巴结等组织，甚至于胸腔积液、腹腔积液、脑脊液中均可见到噬血细胞，又称为噬血细胞现象。噬血细胞现象在疾病早期较少出现，且此现象不仅存在于HPS中，也见于输血、感染、自身免疫性疾病以及其他形式的骨髓损伤或造成血细胞破坏等多种情况中。
HPS早期噬血细胞胞体较小，仅吞噬少量血细胞，容易被忽视，造成漏诊及延误病情。骨髓涂片中噬血细胞的形态学特征表现为大小不等，直径13~60um，呈圆形、蝌蚪形、梭形或不规则形，边界较清晰；核小，单核或双核，也有多核，多偏心位或被挤于一侧，但也可居中；核染色质呈较致密或疏松网状结构，部分细胞可见1~3个较小的核仁；胞浆中等量至丰富，吞噬有红细胞、中性粒细胞、血小板、淋巴细胞、单核细胞及细胞碎片等，可有胞浆空泡和伪足状突起。
HPS按照是否存在明确的相关基因异常，分为原发性和继发性两类[6]。原发性HPS由遗传性淋巴细胞毒功能受损或炎症活性相关基因缺陷导致。遗传方式主要为性染色体和(或)常染色体隐性遗传。根据基因缺陷的特点，将原发性HPS归类为家族性HPS、免疫缺陷综合征相关HPS、X连锁淋巴增生性疾病HPS和EB病毒驱动型HPS。继发性HPS是由肿瘤、风湿免疫性疾病、感染等多种诱因所致的严重炎症反应综合征，通常无已知的HPS致病基因缺陷及家族史[7]。
HPS目前公认的诊断标准[1]，符合以下两条标准中任何一条即可诊断：(1)分子诊断符合HPS：存在目前已知的HPS相关致病基因，如PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、Rab27a、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3β1、MAGT1、CD27、TCRγ等病理性突变。(2)符合以下8条指标中的5条或以上：①发热：体温>38.5℃，持续>7d；②脾大；③血细胞减少(累及外周血两系或三系)：血红蛋白<90g/L(<4周婴儿，血红蛋白<100g/L)，血小板<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能减低所致；④高甘油三酯(TG)血症和(或)低纤维蛋白原血症，甘油三酯>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，纤维蛋白原<1.5g/L或低于同年龄的3个标准差；⑤在骨髓、脾脏、肝脏或淋巴结中发现噬血现象；⑥NK细胞活性降低或缺如；⑦血清铁蛋白升高，铁蛋白≥500 μg/L；⑧sCD25升高。
本案例启示，实验室检验对不明原因发热的排查至关重要。该病例患者以不明原因的反复发热为主要临床特征，入院后在完善实验室相关检验时，检验师从外周血涂片镜检中发现噬血现象着手，及时与临床沟通，开启了医技联手对发热原因的逐一排查，最终根据相关实验室检验结果，明确诊断为EB病毒驱动型噬血细胞综合征。噬血细胞综合征进展迅速、致死性高，因此提高该病的早期诊断水平对指导规范化治疗，降低病死率具有重要的意义。在本案例中，实验室检验为该病的确诊提供了重要的依据，充分体现了检验在临床诊断中的重要性及医技沟通的必要性。
[6] Canna SW, Marsh RA. Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis [J]. Blood，2020，135(16): 1332-1343.
[7] 赵鸿，霍娜，李俊. 感染相关噬血细胞综合征的诊治现状[J]. 临床血液学杂志，2023，36(01): 5-9.
审稿：唐生尧
责编：刘 肖
审校：刘国生
学术交流｜医学科普
