今天来看一篇7月发表在Nat Rev Clin Oncol的一篇综述，了解目前双特异性和多特异性抗体在肿瘤学领域的研究进展、机遇和挑战。
过去二十年中，得益于蛋白工程技术的进步和大量的临床前研究努力，双特异性抗体的研究取得了巨大进步，可同时结合两种及以上抗原或表位。双特异性抗体正在不断发展和优化，以提高其疗效并减少毒性。
目前有超过200种这类制剂正在进行临床前或临床评估，其中大多数是双特异性免疫细胞引导剂。文章讨论了双特异性抗体在癌症患者中的作用，包括发展、创新的靶向策略、临床应用和不良事件。
讨论了新型的双特异性抗体构建，例如针对肿瘤细胞或肿瘤微环境中细胞表达的两种抗原的抗体。还有如何通过增加肿瘤细胞结合亲和力和改善靶向选择来提高治疗的安全性和有效性。
1、截至2024年5月批准的双特异性抗体的临床效果
已经获得批准的11个双特异性抗体（未包括退市双抗），靶点、适应症（血液肿瘤居多）、临床活性以及常见的3级及以上不良事件和批准年份。
最近一个被批准的双抗是Tarlatamab，DLL3/CD3双抗，2024年5月被批准用于治疗广泛期小细胞肺癌
2、免疫细胞活化双特异性抗体及其作用机制
双特异性：具有两个不同的抗原结合位点（称为Fab区域），能够同时识别并结合到肿瘤细胞表面的一种特定抗原（肿瘤相关抗原，TAA）和免疫细胞表面的一种受体，如T细胞上的CD3受体或NK细胞上的CD16（FcγRIIIa）。
作用机制：
招募T细胞：通过结合T细胞上的CD3受体，双特异性抗体能够招募并激活T细胞，使其成为针对肿瘤的免疫效应细胞。这种激活不依赖于T细胞受体（TCR）对特定肽-MHC复合物的识别，从而允许对肿瘤细胞的非特异性杀伤。
招募NK细胞：类似于T细胞，双特异性抗体也可以通过结合NK细胞上的CD16受体来招募并激活NK细胞。NK细胞通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）来杀伤肿瘤细胞。
形成免疫突触：双特异性抗体促进T细胞与肿瘤细胞之间的密切接触，形成所谓的“免疫突触”，这是T细胞释放细胞毒素（如穿孔素和颗粒酶）的前提，导致肿瘤细胞的裂解和死亡。
提高肿瘤选择性：为了减少对正常细胞的损害，双特异性抗体的设计通常会考虑肿瘤细胞表面抗原的特异性和表达水平，以确保抗体主要靶向肿瘤细胞。
减少系统性毒性：通过精确靶向肿瘤细胞，双特异性抗体能够减少系统性免疫激活，从而降低全身性炎症反应和相关毒性。
克服免疫抑制：肿瘤微环境（TME）中可能存在多种免疫抑制因素，如调节性T细胞（Treg细胞）或免疫检查点分子（如PD-L1）。双特异性抗体可以通过激活免疫效应细胞来克服这些抑制因素。
多特异性和多功能抗体：除了简单的双特异性设计，还有更复杂的多特异性抗体，它们可以同时靶向多个不同的抗原或受体，以增强治疗效果或减少耐药性的发展。
3、Crosslinking bispecific antibodies
Crosslinking bispecific antibodies（交联双特异性抗体）是一种特殊类型的双特异性抗体，能够同时结合两个不同的分子靶点，通常是一个肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原（TAA）和一个免疫细胞上的共刺激受体或免疫检查点分子。这种交联作用可以激活免疫细胞，增强其对肿瘤细胞的识别和攻击能力。
交联双特异性抗体可以同时靶向免疫检查点分子（如PD-1、PD-L1、CTLA-4等），通过抑制这些分子的活性，减少肿瘤细胞的免疫逃逸，恢复和增强T细胞的功能。
4、针对信号通路、免疫检查点和/或细胞因子的双特异性抗体
肿瘤细胞常常通过激活多个信号通路来促进其生长和存活。双特异性抗体可以同时靶向两个不同的信号受体或同一受体上的不同表位，从而更有效地阻断这些通路。例如，amivantamab是一种针对EGFR和MET的双特异性抗体，能够抑制非小细胞肺癌（NSCLC）中的信号传递。
免疫检查点如PD-1/PD-L1和CTLA-4在肿瘤免疫逃逸中起着关键作用。双特异性抗体可以同时靶向这些检查点，以增强T细胞的抗肿瘤活性。例如，cadonilimab是一种针对PD-1和CTLA-4的双特异性抗体，已在中国获批用于治疗晚期宫颈癌。
肿瘤微环境中的某些细胞因子，如TGFβ，可以抑制免疫反应并促进肿瘤进展。双特异性抗体可以将细胞因子“陷阱”与免疫检查点抑制相结合，如bintrafusp alfa，它同时靶向PD-L1和TGFβ。
Vanucizumab，它是一种抗ANG2/抗VEGF的双特异性抗体，旨在更有效地阻断肿瘤血管生成。
5、临床试验证明双抗的有效性
6、风险适应策略以减轻CRS
风险评估：在治疗前评估患者的CRS风险，包括疾病负担、肿瘤抗原表达水平和患者的整体健康状况。
剂量调整：采用逐步增加剂量的策略（Step-up dosing），开始时使用较低剂量，然后逐渐增加，以减少CRS的风险。
预处理：使用类固醇或其他抗炎药物进行预处理，以减轻CRS症状。
细胞因子抑制剂：使用针对特定细胞因子（如IL-6）的抑制剂，例如tocilizumab（托珠单抗）或siltuximab，来控制CRS。
治疗中断或停止：在CRS发生时，可能需要暂时中断或停止治疗，直到症状缓解。
Glucocorticoids：使用糖皮质激素来减轻CRS引起的炎症反应。
IL-1和TNF抑制剂：使用针对IL-1或肿瘤坏死因子（TNF）的抑制剂，如anakinra（IL-1抑制剂）或etanercept（TNF抑制剂）。
支持性治疗：包括使用静脉补液和电解质平衡来支持患者的生理功能。
监测和早期干预：密切监测患者的生命体征和实验室指标，以便在CRS早期进行干预。
条件性激活的T细胞接合剂：开发选择性激活的T细胞接合剂，这些接合剂只有在特定条件下（如肿瘤微环境中）才会激活，从而减少对正常组织的潜在损害。
T细胞亚群选择：使用特定的T细胞亚群，如中央记忆T细胞或组织驻留T细胞，这些细胞可能在减少CRS的同时保持治疗效果。
基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术敲除T细胞中的某些基因，以减少CRS的发生。
PD-1/PD-L1阻断：在某些情况下，使用PD-1/PD-L1阻断剂可能有助于减轻T细胞接合剂治疗引起的CRS。
参考文献：Goebeler, Maria-Elisabeth et al. “Bispecific and multispecific antibodies in oncology: opportunities and challenges.” Nature reviews. Clinical oncology vol. 21,7 (2024): 539-560. doi:10.1038/s41571-024-00905-y.
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解剖手册会告诉你从哪儿动刀，却没说切多深，切下去应该是什么感觉。
----- 《法医报告》[英]苏.布莱克
